Las proteínas en la orina revelan señales ocultas de lesión cerebral en recién nacidos prematuros

Lesión cerebral en prematuros — particularmente la hemorragia intraventricular (IVH) y la lesión de la sustancia blanca periventricular (PWMI) — afecta a una proporción significativa de recién nacidos muy prematuros (VPI, nacidos antes de las 32 semanas), y contribuye a déficits neurológicos de por vida. A pesar de los avances en los cuidados intensivos neonatales, los mecanismos moleculares que impulsan el inicio y la progresión de la lesión siguen siendo poco comprendidos. Este estudio buscó caracterizar el proteoma urinario de VPI como una ventana no invasiva hacia dichos mecanismos.

El estudio prospectivo unicéntrico incluyó a 40 VPI ingresados en una UCIN polaca entre 2021 y 2023. La lesión cerebral se clasificó a la edad equivalente a término (TEA) mediante resonancia magnética puntuada con la escala global de anomalías cerebrales de Kidokoro (GBAS). Veintinueve lactantes presentaron puntuaciones GBAS normales (grupo sin lesión) y 11 mostraron lesión moderada a grave. La orina se recolectó los días de vida 1, 2, 3, 4, 6, 8, 28 y en la TEA. Las proteínas se aislaron mediante precipitación con acetona, se digirieron con el protocolo FASP y se analizaron por SWATH-MS en una plataforma TripleTOF 6600+. La abundancia diferencial se evaluó mediante pruebas t con la corrección de comparaciones múltiples de Storey, y el enriquecimiento funcional se realizó mediante ClueGO en Cytoscape.

Entre 56 proteínas con expresión diferencial significativa, el hallazgo más destacado fue la reducción consistente de tres proteoglicanos de la matriz extracelular — neurocan (NCAN), agrecano (ACAN) y brevican (BCAN) — en los lactantes con lesión. Estos proteoglicanos son componentes establecidos de las redes perineuronales y se sabe que apoyan la neuroprotección, la estabilización de los circuitos neuronales y la integridad de la sustancia blanca en el cerebro en desarrollo. Su depleción en la orina de los lactantes con lesión podría reflejar degradación o síntesis deteriorada en el tejido neural dañado. Por el contrario, las proteínas de unión a ácidos grasos (FABP1, FABP3, FABP4, FABP7) mostraron una trayectoria temporal divergente: disminuyendo en los lactantes sin lesión a lo largo del período de estudio, pero aumentando progresivamente en aquellos con lesión cerebral. Las FABPs han sido implicadas en la señalización inflamatoria, la peroxidación lipídica y el daño a la membrana neuronal, lo que sugiere que podrían contribuir activamente a la propagación de la lesión en lugar de actuar simplemente como marcadores pasivos.

Las características clínicas demográficas de ambos grupos fueron en términos generales comparables en cuanto a edad gestacional y peso al nacer, aunque el grupo con lesión presentó puntuaciones de Apgar significativamente más bajas, mayor tasa de IVH grave, sepsis de inicio temprano y tardío, displasia broncopulmonar, leucomalacia periventricular, y mayor duración de la ventilación mecánica y la nutrición parenteral — lo que es coherente con una población más gravemente enferma. Ninguno de los grupos experimentó lesión renal aguda o crónica, lo que respalda la interpretación de que los cambios en las proteínas urinarias reflejan patología del sistema nervioso central y sistémica, y no enfermedad renal.

Estos hallazgos establecen la proteómica urinaria como un enfoque factible y no invasivo para monitorizar la lesión cerebral en prematuros, y abren vías para la intervención terapéutica — en particular, intervenciones dirigidas a preservar la neuroprotección mediada por proteoglicanos o a atenuar las cascadas inflamatorias impulsadas por las FABPs.