Búsqueda de biomarcadores para EII en el Reino Unido busca descifrar quién responde a qué biológico

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) — que engloba la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) — afecta a millones de personas en todo el mundo y supone una enorme carga personal y económica. Los costes directos anuales de los brotes graves de EII superan en promedio las £10.500 por paciente en el Reino Unido, y aproximadamente un tercio de los pacientes con EC requieren cirugía durante la primera década tras el diagnóstico. A pesar de un arsenal cada vez mayor de biológicos y moléculas pequeñas, aproximadamente el 40% de los pacientes no responden inicialmente a los antagonistas del TNFα, y hasta el 46% de quienes responden inicialmente pierden eficacia con el tiempo. Identificar quién responderá a qué terapia — y por qué — sigue siendo uno de los desafíos más urgentes del campo.

El estudio NAZA es un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico liderado por la Universidad de Nottingham y cofinanciado por AstraZeneca, que recluta participantes en 10 centros del NHS en el Reino Unido. La cohorte de 240 participantes comprende 120 pacientes con EC, 80 pacientes con CU y 40 controles sin EII sometidos a colonoscopia. Los participantes con EII deben tener una enfermedad activa moderada a grave confirmada objetivamente (mediante endoscopia, marcadores inflamatorios o imagen) y deben estar iniciando o cambiando a un biológico con un nuevo mecanismo de acción. Las terapias elegibles incluyen agentes anti-TNFα y vedolizumab para la CU, y anti-TNFα, ustekinumab o upadacitinib para la EC.

La toma de muestras se realiza en tres momentos: al inicio (antes del tratamiento), al mes 3 y al mes 12. En cada visita, los participantes aportan muestras de sangre y heces. Las biopsias intestinales de tejido inflamado y no inflamado se recogen endoscópicamente al inicio y opcionalmente al mes 12. El objetivo principal es la secuenciación de RNA en bloque y a nivel de célula única tanto de células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) como de células epiteliales intestinales, lo que permite diseccionar simultáneamente los fenotipos inmunitarios periféricos y la biología mucosa local. Los objetivos secundarios incluyen la inmunofenotipificación profunda de PBMCs, y el objetivo terciario es identificar biomarcadores no invasivos en sangre o heces que reflejen los mecanismos subyacentes de la enfermedad mucosa.

El enfoque multi-ómico del estudio — que combina transcriptómica, proteómica, perfilado del microbioma y genética — está diseñado para estratificar los hallazgos según el estado de respuesta al fármaco, revelando qué vías biológicas se asocian con la respuesta o la falta de respuesta a cada clase terapéutica. Este enfoque podría permitir en última instancia la estratificación de los pacientes por endotipo molecular en lugar de únicamente por fenotipo clínico, un objetivo identificado como prioridad máxima por la alianza James Lind Alliance IBD del Reino Unido.

Para los lectores interesados en la longevidad, la EII es reconocida cada vez más como una afección inflamatoria crónica con consecuencias sistémicas, entre ellas el envejecimiento biológico acelerado, el aumento del riesgo cardiovascular y la disbiosis del microbioma intestinal — todos ellos ámbitos centrales de la ciencia de la longevidad. Un tratamiento de precisión que logre una remisión mucosa sostenida podría atenuar estos efectos a largo plazo. Los hallazgos del estudio se publicarán en revistas científicas con revisión por pares y se presentarán en congresos internacionales. El reclutamiento comenzó en diciembre de 2022 y continúa en curso.