La pérdida de TRPM7 desencadena el envejecimiento vascular a través de una vía lactato-epigenética

**Por qué es importante:** El envejecimiento vascular precede y acelera el envejecimiento sistémico, contribuyendo a la hipertensión, la aterosclerosis y la mortalidad cardiovascular. Más del 60% de los adultos mayores de 65 años presentan marcadores subclínicos de envejecimiento vascular, pero ninguna terapia aborda los mecanismos subyacentes. Este estudio descubre un nuevo eje molecular —TRPM7 → lactato → lactilación de H3K18— que regula el envejecimiento de las células endoteliales y podría abrir nuevas vías terapéuticas.

**Qué se estudió:** Los investigadores utilizaron modelos de envejecimiento replicativo de células endoteliales de vena umbilical humana (HUVECs, pasadas hasta p10), ratones con knockout endotelial específico de TRPM7 (TRPM7ECKO) y tejido aórtico de ratones de 5 y 26 meses de edad. Se analizaron los niveles de enzimas glucolíticas, el lactato intracelular y extracelular, la lactilación global de proteínas y marcas específicas de lactilación de histonas (H3K18la, H3K9la, H4K12la). Los experimentos mecanísticos incluyeron ensayos ChIP, estudios de translocación nuclear de p300, perfiles de expresión génica mediante RNA-seq y experimentos de rescate con suplementación de lactato o inhibición de p21.

**Resultados clave:** Las células endoteliales envejecidas mostraron niveles reducidos de enzimas glucolíticas (HK2, PFKFB3, LDHA), menor lactato intra y extracelular y una disminución de la lactilación global de proteínas. Entre todas las marcas de lactilación de histonas evaluadas, la lactilación de H3K18 fue la que disminuyó de forma más pronunciada con el envejecimiento, tanto en células en cultivo como en el endotelio aórtico de ratones de 26 meses. La expresión de TRPM7 también disminuyó con el envejecimiento in vivo e in vitro. El knockout endotelial de TRPM7 en ratones jóvenes (2–6 meses) reprodujo los rasgos característicos del envejecimiento vascular: mayor tinción de SA-β-gal, engrosamiento de la pared aórtica, fragmentación de fibras elásticas, inflamación vascular (elevación de MCP1 y CD45) y remodelación de la matriz extracelular (aumento de Colágeno III y MMP9), junto con una reducción de la densidad vascular en corazón, hígado y músculo. A nivel mecanístico, la pérdida de TRPM7 redujo el lactato y suprimió tanto la expresión como la translocación nuclear de p300 —la enzima que escribe la lactilación—, disminuyendo así la lactilación de H3K18 a escala genómica. Este cambio epigenético incrementó la expresión del efector de senescencia CDKN1A (p21) y redujo los programas génicos relacionados con la angiogénesis. La restauración de los niveles de lactato o la inhibición farmacológica de p21 rescató la senescencia prematura provocada por la deficiencia de TRPM7.

**Implicaciones:** El estudio establece una cadena mecanística que vincula un canal iónico con la reprogramación metabólica y la regulación epigenética del envejecimiento vascular. Posiciona la lactilación de H3K18 como una marca cromatínica clave contra el envejecimiento en células endoteliales y sugiere que la suplementación con lactato o las terapias dirigidas a p21 podrían retrasar el envejecimiento vascular. El propio TRPM7, o nodos en la vía posterior como la activación de p300, podrían constituir dianas farmacológicas.

**Advertencias:** El estudio se basa principalmente en ratones macho, lo que limita su generalización. Las consecuencias transcriptómicas completas de la pérdida de lactilación de H3K18 requieren una caracterización más amplia, y los estudios traslacionales en tejido vascular humano o muestras clínicas están aún por realizarse.