La terapia triple hace que la radiación reduzca tumores renales a distancia en ratones

El efecto abscopal ocurre cuando la radiación sobre un tumor desencadena una respuesta inmunitaria que reduce tumores situados fuera del campo de radiación. Es poco frecuente en pacientes, incluso en cánceres inmunogénicos como el carcinoma de células renales (RCC). Entre los obstáculos se encuentran la deficiente activación de los linfocitos T, la limitada entrada de estos a los tumores distantes y un microambiente tumoral inmunosupresor. Los inhibidores de puntos de control combinados con radiación han dado resultados inconsistentes, por lo que se necesitan mejores estrategias.

Un equipo de la Clínica Mayo diseñó un régimen trimodal. EY-L es un liposoma dirigido al tumor que administra conjuntamente everolimus, un inhibidor de mTOR, y YM155, un inhibidor de survivina. El equipo ya había demostrado que radiosensibiliza el RCC y aumenta la infiltración de linfocitos T CD8+. Añadieron radiación localizada e interleucina-2 (IL-2) sistémica, basándose en trabajos previos que sugerían que YM155 e IL-2 en conjunto reducen los linfocitos T reguladores y las células supresoras de origen mieloide.

La prueba principal utilizó ratones hembra Balb/c con tumores Renca implantados en ambos flancos (n = 5 por grupo). Solo los tumores del flanco derecho recibieron 10 Gy de radiación, los días 5 y 12. EY-L se administró dos veces por semana durante tres semanas. La IL-2 (1,2 µg, por vía intraperitoneal) se administró los días 12, 16 y 20. Un segundo modelo, LVRCC67 en ratones macho C57BL/6, siguió un diseño similar.

La triple terapia produjo la supresión más intensa en ambos sitios. El día 35, los tumores irradiados alcanzaron un promedio de 1009,6 mm³ con EY-L, 570,7 mm³ con EY-L más radiación y 140,2 mm³ con el régimen triple. Los tumores no irradiados promediaron 1504,6, 724,1 y 124,7 mm³. Esto supone aproximadamente un 92 % menos que con EY-L solo y un 83 % menos que con EY-L más radiación en el sitio distante. La radiación más IL-2 sin EY-L no suprimió de forma significativa ninguno de los dos tumores. EY-L más IL-2 se comportó igual que EY-L solo. El peso corporal aumentó alrededor de un 10 % respecto al valor basal, por lo que no hubo toxicidad evidente.

El análisis de tejidos respaldó un mecanismo inmunitario. Los núcleos positivos para Ki67 en tumores no irradiados descendieron del 95,8 % en los controles al 88,5 % (EY-L), 81,4 % (EY-L más radiación) y 53,2 % (triple). Los autores informan de una mayor infiltración de linfocitos T CD8+ y de menos macrófagos CD163+ en estos tumores no tratados. El estudio también incluyó experimentos de depleción de linfocitos T CD8+ y transcriptómica espacial. La transcriptómica espacial utilizó un tumor no irradiado por grupo, con observaciones clave verificadas mediante inmunohistoquímica. En el modelo LVRCC67, las tendencias fueron similares pero modestas, lo que los autores atribuyen a diferencias en la capacidad de respuesta inmunitaria.

Se trata de una prueba de concepto preclínica de que combinaciones racionales pueden impulsar la radiación hacia un efecto inmunitario sistémico. Las salvedades son importantes: los grupos eran pequeños, las mediciones tumorales y el análisis de imágenes no fueron ciegos, las líneas celulares no estaban autenticadas y los tumores subcutáneos de ratón modelan mal el RCC humano. Los resultados se mantuvieron con plena intensidad en un solo modelo, y la toxicidad se evaluó principalmente mediante el peso corporal. La seguridad, la dosificación y el beneficio en humanos se desconocen.