El fármaco triple receptor Retatrutide inicia su primer ensayo clínico dedicado al mecanismo renal
El ensayo TRANSCEND-CKD evalúa si retatrutide puede mejorar la función renal en pacientes con ERC mediante la medición de la TFG y resonancia magnética avanzada.
Resumen
TRANSCEND-CKD es un ensayo de Fase 2b, de 24 semanas, doble ciego y controlado con placebo que evalúa retatrutide —un agonista triple de los receptores GIP, GLP-1 y glucagón— en 146 adultos con sobrepeso u obesidad y enfermedad renal crónica (ERC), con o sin diabetes tipo 2. El criterio de valoración principal es el cambio en la tasa de filtración glomerular medida (mGFR) mediante aclaramiento de iohexol en la semana 24. Los criterios de valoración secundarios incluyen hemodinámica renal por MRI, volumetría, oxigenación, cambios en el tejido adiposo y biomarcadores de lesión tubular. Los participantes en la línea de base presentaron una mGFR media de 49,3 mL/min/1,73m², un IMC medio de 35,7 y una razón mediana de albúmina-creatinina en orina de 14 mg/g. Los resultados proporcionarán contexto mecanístico para el ensayo de resultados cardiovasculares y renales de Fase 3 TRIUMPH-Outcomes, de mayor envergadura.
Resumen detallado
La enfermedad renal crónica afecta a más de 800 millones de personas en todo el mundo y, a pesar de los avances que incluyen los inhibidores de SGLT2 y los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, la carga residual de la enfermedad sigue siendo elevada. Retatrutide, un triple agonista de primera clase de los receptores GIP, GLP-1 y glucagón, ha demostrado beneficios notables en la pérdida de peso y el control glucémico en ensayos de Fase 2. Sin embargo, sus efectos sobre la función renal han planteado interrogantes mecanísticos: análisis previos mostraron una caída temprana del eGFR seguida de una elevación por encima del valor basal, y la albuminuria disminuyó — un patrón que no se ajusta a una explicación hemodinámica simple y que puede reflejar interacciones complejas entre los cambios en la composición corporal, la redistribución del tejido adiposo y la dinámica glomerular.
TRANSCEND-CKD (NCT05936151) fue diseñado específicamente para desentrañar estos mecanismos. Se trata de un ensayo de Fase 2b, doble ciego, controlado con placebo y de 24 semanas de duración, realizado en 42 centros de Canadá, Italia, España, el Reino Unido y los Estados Unidos. Un total de 146 participantes fueron aleatorizados en proporción 1:1 para recibir retatrutide subcutáneo semanal (titulado hasta una dosis máxima tolerada de 12 mg) o placebo equivalente. La estratificación se realizó según el estado de diabetes tipo 2, la categoría de eGFR (basada en cistatina C) y el uso basal de SGLT2i. Todos los participantes recibieron asesoramiento sobre estilo de vida junto con el tratamiento del estudio.
El criterio de valoración primario es el cambio en la TFG medida mediante aclaramiento de iohexol desde el inicio hasta la semana 24 — una técnica de referencia que evita el sesgo de la creatinina o la cistatina C por los cambios en la masa muscular o la composición corporal durante la pérdida de peso. Los criterios de valoración secundarios incluyen un protocolo de imagen renal inusualmente exhaustivo mediante resonancia magnética multiparamétrica: flujo de la arteria renal, índice de resistencia, velocidad del flujo sanguíneo, perfusión global, volúmenes cortical y parenquimatoso, mapeo T1 para la lesión tisular y RM BOLD para la oxigenación. Los biomarcadores de lesión glomerular y tubular (nefrina, KIM-1, NAG, LFABP, clusterina, IL-18) y los volúmenes de grasa perirrenal y del seno renal completan el análisis mecanístico.
Las características basales revelan una población representativa de ERC: edad media de 65,1 años, 45,2 % mujeres, peso medio de 101,1 kg, IMC de 35,7 kg/m² y TFG medida media de 49,3 mL/min/1,73m². Cabe destacar que el eGFR basado en cistatina C (49,6) se aproximó mucho más a la TFG medida que el eGFR basado en creatinina (64,2), lo que subraya la importancia de utilizar la TFG medida en esta población. Aproximadamente el 37,7 % tenía diabetes tipo 2, el 21,8 % utilizaba SGLT2i en el momento basal, y casi todos recibían inhibidores de la ECA o ARA II.
El ensayo está concebido como un complemento mecanístico de TRIUMPH-Outcomes, un ensayo de Fase 3 sobre resultados cardiovasculares y renales cuya finalización se espera para 2029. Al esclarecer si los cambios en el eGFR con retatrutide reflejan mejoras reales de la filtración, cambios hemodinámicos, artefactos composicionales o descompresión de la grasa perirrenal, TRANSCEND-CKD pretende proporcionar el marco biológico necesario para interpretar los datos de resultados clínicos duros. Asimismo, ofrece la primera investigación sistemática del agonismo del receptor de glucagón sobre la hemodinámica renal en humanos — una vía con reconocida relevancia fisiológica, pero con escaso estudio clínico.
Hallazgos clave
- 146 CKD patients randomized; primary endpoint is iohexol-measured GFR change at 24 weeks, avoiding body-composition confounding.
- Baseline cystatin C eGFR (49.6) closely matched measured GFR (49.3), while creatinine eGFR overestimated at 64.2 mL/min/1.73m².
- Multiparametric kidney MRI will assess hemodynamics, oxygenation, volumes, and perirenal/sinus fat in the same protocol.
- 21.8% of participants were on SGLT2i at baseline, enabling interaction analyses with background therapy.
- Trial is mechanistic companion to Phase 3 TRIUMPH-Outcomes cardiovascular-kidney outcomes study (NCT06383390, due 2029).
Metodología
Ensayo clínico aleatorizado fase 2b, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración, realizado en 42 centros de 5 países; 146 participantes aleatorizados 1:1 a retatrutide (hasta 12 mg QW) o placebo, estratificados por estado de diabetes tipo 2, categoría de eGFR y uso de SGLT2i. La medida principal es la mGFR basada en el aclaramiento de iohexol; las medidas secundarias incluyen resonancia magnética multiparamétrica, biomarcadores urinarios y composición corporal.
Limitaciones del estudio
La duración de 24 semanas es demasiado corta para evaluar desenlaces renales duros como la enfermedad renal terminal (ESKD) o la duplicación de la creatinina. El enfoque mecanístico significa que el ensayo no tiene el poder estadístico necesario para detectar eventos clínicos. La ausencia de un componente de biopsia renal limita la evaluación directa de los cambios estructurales.
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