La inhibición del TNF reduce las hemorragias cerebrales en un modelo murino de inmunoterapia para el Alzheimer

**Por qué importa:** Las inmunoterapias para el Alzheimer aprobadas por la FDA, como lecanemab y donanemab, ralentizan el deterioro cognitivo, pero conllevan un riesgo significativo de Anomalías en Imágenes Relacionadas con Amiloide (ARIA), en particular lesiones hemorrágicas (ARIA-H). Las ARIA pueden ser asintomáticas, pero pueden escalar a daño neurológico grave, lo que limita su uso clínico más amplio. Comprender los factores inflamatorios que impulsan las ARIA es fundamental para hacer estas terapias más seguras.

**Qué se estudió:** Investigadores de la Universidad de Indiana utilizaron ratones hAβSAA humanizados de 19 meses (que portan las mutaciones Swedish, Arctic y Austrian del gen App) para establecer un modelo de ARIA-H. Los animales recibieron 12 semanas de inyecciones intraperitoneales semanales del anticuerpo anti-Aβ 3D6 (10 mg/kg), con o sin inyecciones subcutáneas dos veces por semana de XPro1595 (10 mg/kg), un inhibidor selectivo del TNF soluble que atraviesa la barrera hematoencefálica. Se compararon tres grupos: control con IgG y solución salina, 3D6 con solución salina, y 3D6 con XPro1595. Los resultados incluyeron resonancia magnética 9.4T in vivo para la detección de microhemorragias, histología con azul de Prusia para depósitos de hemosiderina, transcriptómica NanoString nCounter (paneles de neuroinflamación y cardiovascular), ensayos multiplex de proteínas Meso Scale Discovery, e inmunohistoquímica para microglia (IBA1, CD68, CD206), astrocitos (GFAP), pericitos (CD13), acuaporina (DP71) y amiloide (4G8, Congo red).

**Hallazgos clave:** La administración crónica de 3D6 indujo exitosamente la patología ARIA-H, validada tanto por hipointensidades en resonancia magnética como por depósitos de hemosiderina positivos al azul de Prusia. Significativamente, la angiopatía amiloide cerebral (CAA) cortical significativa estuvo en gran medida ausente, lo que sugiere que la CAA puede ser un amplificador del riesgo de ARIA más que su causa principal. La inhibición del TNF con XPro1595 redujo significativamente las hemorragias hipocampales detectadas mediante tinción con azul de Prusia, pero los recuentos de hemorragias corticales no se redujeron y mostraron una tendencia al alza. Los niveles corticales de amiloide (inmunotinción 4G8) se elevaron paradójicamente en el grupo 3D6:XPro, lo que posiblemente refleja un deterioro en los mecanismos de eliminación. Las diferencias regionales en los marcadores de activación de macrófagos (CD68, CD206) distinguieron aún más las respuestas hipocampales de las corticales, lo que indica que la señalización del TNF tiene roles anatómicamente distintos. El análisis transcriptómico reveló cambios en la expresión génica relacionados con la inflamación, aunque ninguno superó la corrección por tasa de descubrimiento falso (FDR), probablemente debido a las limitaciones del tamaño muestral.

**Implicaciones:** Estos hallazgos sugieren que la inhibición del TNF puede proteger parcialmente contra las ARIA-H, en particular en el hipocampo, pero podría interferir con los mecanismos de eliminación del amiloide en la corteza. Esta heterogeneidad regional es una consideración crítica para cualquier estrategia terapéutica combinada. El modelo hAβSAA se valida aquí como una plataforma viable de investigación de ARIA en ratones de edad avanzada.

**Advertencias:** El estudio se realizó en una única cepa de ratones con un tamaño muestral relativamente pequeño (N=22), y surgieron desequilibrios por sexo debido a la patología por tumores hipofisarios en varias hembras. Los hallazgos transcriptómicos no alcanzaron significación estadística tras la corrección por comparaciones múltiples. El anticuerpo 3D6 es un análogo de investigación y difiere de los anticuerpos utilizados clínicamente, y la ventana de tratamiento de 12 semanas puede no reproducir fielmente la exposición crónica observada en los ensayos clínicos en humanos.