El tirzepatide reduce drásticamente los antojos de alcohol y las recaídas en estudios con roedores

El trastorno por uso de alcohol (TUA) afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo, pero los medicamentos aprobados siguen siendo escasos y de eficacia modesta. Los péptidos del eje intestino-cerebro — en particular las hormonas incretinas como GLP-1 y GIP — han surgido como dianas terapéuticas prometedoras porque modulan el circuito de recompensa dopaminérgico mesolímbico implicado en la adicción. El tirzepatide, un agonista dual GLP-1R/GIPR de acción prolongada con propiedades farmacológicas distintas a las de los agonistas selectivos de GLP-1R, ya está aprobado para la diabetes tipo 2 y la obesidad, pero sus efectos sobre el comportamiento relacionado con el alcohol nunca habían sido estudiados formalmente.

Este estudio preclínico multicéntrico empleó una batería rigurosa de métodos conductuales, neuroquímicos, electrofisiológicos y proteómicos en tres modelos de roedores — ratones NMRI, ratones C57BL/6J y ratas Wistar — en ambos sexos. El tirzepatide atenuó de forma dosis-dependiente la estimulación locomotora inducida por el alcohol y la preferencia de lugar condicionada, dos marcadores indirectos bien establecidos de la recompensa. De manera crítica, la microdiálisis mostró que el fármaco amortiguó la liberación de dopamina evocada por el alcohol en el núcleo accumbens (p<0,001), implicando directamente al sistema de recompensa mesolímbico. En los paradigmas de elección voluntaria de dos botellas y de acceso intermitente, el tirzepatide redujo significativamente el consumo de alcohol sin afectar al consumo de agua, y los efectos persistieron a lo largo de administraciones semanales repetidas sin evidencia de tolerancia. También previno el consumo excesivo de tipo atracón en el modelo de bebida en la oscuridad y suprimió la escalada de tipo recaída en el paradigma del efecto de privación de alcohol.

Para identificar los sustratos neurales, el equipo realizó electrofisiología ex vivo en cinco regiones cerebrales relacionadas con la recompensa. Los cambios sinápticos significativos se observaron exclusivamente en el septum lateral, donde el tirzepatide indujo una depresión a largo plazo sostenida (p<0,05). El análisis proteómico del tejido del septum lateral de ratas expuestas al alcohol tratadas con tirzepatide reveló alteraciones en proteínas reguladoras de histonas, lo que sugiere que mecanismos epigenéticos podrían subyacer a los efectos duraderos del fármaco sobre el comportamiento relacionado con el alcohol — algo coherente con los roles conocidos de la remodelación de la cromatina en la neuroplasticidad de la adicción.

Más allá de los efectos neuroconductuales, la administración crónica de tirzepatide redujo el peso corporal, la masa de tejido adiposo, el contenido hepático de triglicéridos y las citocinas proinflamatorias circulantes en ratas que consumían alcohol — parámetros frecuentemente desregulados en el TUA y asociados con la enfermedad hepática metabólica. Es importante destacar que no se observaron signos evidentes de náuseas o malestar, una preocupación habitual con los agonistas de GLP-1R que puede confundir la interpretación de la reducción del consumo.

Estos hallazgos proporcionan la primera evidencia preclínica sistemática de que el tirzepatide reduce de forma significativa la recompensa por el alcohol, el consumo y el comportamiento de tipo recaída, abordando al mismo tiempo las consecuencias metabólicas del consumo intensivo de alcohol. Dado que el tirzepatide ya cuenta con aprobación clínica, su reutilización para el TUA representa una vía de traslación potencialmente rápida. Múltiples ensayos clínicos activos están probando actualmente agonistas de incretinas para el TUA, y estos datos refuerzan la justificación para incluir al tirzepatide en ese conjunto de investigaciones.