TERT Entra en las Mitocondrias en Condiciones Normales y Modifica su Dinámica

Las mitocondrias hacen mucho más que producir ATP: regulan el destino celular, el estrés oxidativo y la apoptosis, y su disfunción está vinculada al envejecimiento, el cáncer y la neurodegeneración. El proteoma mitocondrial humano contiene aproximadamente 1.100 proteínas, muchas de las cuales son mejor conocidas por sus actividades en otras partes de la célula. La transcriptasa inversa de la telomerasa (TERT) es una de estas proteínas multifuncionales. Canónicamente, TERT alarga el DNA telomérico en el núcleo utilizando la plantilla de RNA TERC; de forma no canónica, se ha encontrado dentro de las mitocondrias, aunque esto se había atribuido anteriormente principalmente a respuestas al estrés oxidativo. Este estudio se propuso determinar si la localización mitocondrial de TERT es un fenómeno basal y fisiológico y, de ser así, qué función cumple una vez en el interior.

Investigadores de la Universidad Roma Tre examinaron un panel cuidadosamente seleccionado de líneas celulares: líneas tumorales telomerasa-positivas (HCT116, SK-MEL28), células de osteosarcoma con vía ALT que carecen de TERT endógeno (U2OS, SAOS), fibroblastos normales de prepucio humano (HFFF2) con y sin expresión ectópica de TERT, y variantes transfectadas con TERT de cada una. De forma notable, las células U2OS carecen completamente de TERC, mientras que las células SAOS expresan niveles bajos de este —lo que permitió al equipo disociar el comportamiento mitocondrial de TERT de su actividad canónica dependiente de RNA—. Todos los experimentos se realizaron en condiciones fisiológicas, sin estrés.

Mediante fraccionamiento subcelular, co-localización por inmunofluorescencia y ensayos de ligación por proximidad, el estudio demostró claramente la presencia de la proteína TERT dentro de las mitocondrias en todas las líneas que expresaban TERT —tanto si TERT era endógeno como introducido ectópicamente, y tanto si TERC estaba presente como ausente—. El propio TERC no fue detectado en el interior de las mitocondrias, lo que establece que la translocación de TERT es independiente de TERC. La inmunoprecipitación de cromatina sobre el DNA mitocondrial (mtDNA ChIP) mostró que TERT se une directamente a la región de control del mtDNA y a secuencias que contienen genes. Las consecuencias funcionales fueron llamativas: la expresión de TERT se correlacionó con alteraciones en el número de copias del mtDNA (un indicador de la replicación), cambios en los niveles de transcritos mitocondriales, aumento de la masa mitocondrial y —de forma especialmente visible— la fragmentación de la red mitocondrial normalmente tubular, tal como reveló la microscopía electrónica de transmisión. Este cambio morfológico es compatible con una mayor fisión y/o mitofagia, procesos fundamentales para el control de calidad y la biogénesis mitocondriales.

Las implicaciones son amplias. En primer lugar, reencuadran los roles antiapoptótico y antioxidante de TERT: en lugar de actuar principalmente a través de la regulación génica nuclear, estos efectos podrían estar mediados por la interacción directa con las mitocondrias. En segundo lugar, dado que TERT se sobreexpresa en aproximadamente el 85 % de los cánceres humanos, su capacidad para remodelar la dinámica mitocondrial podría contribuir a la reprogramación metabólica que sustenta el crecimiento tumoral. En tercer lugar, la fragmentación mitocondrial y la mitofagia están estrechamente ligadas a la senescencia celular y al envejecimiento; una proteína que extiende la vida replicativa a nivel del telómero mientras modula simultáneamente la renovación mitocondrial ocuparía una posición privilegiada en la intersección de la biología de la longevidad.

Las advertencias incluyen la naturaleza predominantemente in vitro del trabajo y el uso de algunos constructos de TERT sobreexpresados ectópicamente, que pueden no reproducir con total fidelidad la regulación endógena. Los detalles mecanísticos —cómo exactamente se importa TERT, con qué socios de unión al mtDNA interactúa y si su actividad de transcriptasa inversa es relevante dentro de las mitocondrias— están aún por resolver. No obstante, este estudio proporciona la demostración más sistemática y en múltiples contextos realizada hasta la fecha de que TERT es una proteína mitocondrial genuina con funciones fisiológicas, y no meramente inducidas por estrés.