Diez años después, casi todos los sellos distintivos del envejecimiento están vinculados a la enfermedad pulmonar crónica
Una década después de su primera revisión, los investigadores del pulmón afirman que casi todos los sellos distintivos del envejecimiento impulsan la EPOC, la FPI y el cáncer de pulmón, y que los primeros ensayos clínicos ya se dirigen a ellos.
Resumen
Al cumplirse diez años de su revisión original, los autores actualizan los rasgos distintivos del envejecimiento pulmonar y sostienen que casi los 13 rasgos distintivos del envejecimiento reconocidos contribuyen a enfermedades pulmonares crónicas como la EPOC, la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y el cáncer de pulmón. La desregulación de la matriz extracelular, que propusieron como rasgo distintivo pulmonar en 2015, se considera ahora parte integral del conjunto. En la EPOC, las pruebas implican el daño en el DNA, la disfunción de los telómeros, los cambios epigenéticos y de miRNA, la proteostasis alterada, la autofagia modificada y la detección de nutrientes regulada por mTOR. El humo del cigarrillo y el de los incendios forestales aceleran estos procesos. Las vesículas extracelulares y el microbioma son temas emergentes, y los primeros estudios clínicos están evaluando terapias como los enfoques dirigidos a la senescencia. En muchos casos sigue sin resolverse si los rasgos distintivos causan la enfermedad o son consecuencia de ella.
Resumen detallado
El envejecimiento es el mayor factor de riesgo individual de las enfermedades pulmonares crónicas, que afectaron a más de 500 millones de personas en 2017 y son la tercera causa de muerte. La OMS prevé que la proporción de personas mayores de 60 años pase del 12 % al 22 % entre 2015 y 2050. Las personas mayores de 65 años tienen un riesgo de EPOC unas cinco veces mayor que las menores de 40. Esta revisión retoma el artículo que los autores publicaron en 2015 en el European Respiratory Journal para preguntarse hasta qué punto la biología del envejecimiento explica las enfermedades pulmonares.
Se trata de una revisión narrativa, no de un estudio nuevo. Los autores se apoyan en el marco ampliado de 13 señas de identidad del envejecimiento y abarcan hallazgos respaldados por evidencia descriptiva o genética procedente de varias cohortes clínicas o de al menos dos laboratorios, o bien por ratones modificados genéticamente o por intervenciones farmacológicas en animales enfermos. Señalan que desde 2015 se han publicado más de 16 000 artículos sobre el tema en PubMed. También distinguen entre el envejecimiento pulmonar biológico y el cronológico, que refleja la genética, la epigenética, las exposiciones ambientales, el estilo de vida y las lesiones en la primera infancia. El texto disponible para este resumen abarca la introducción y las secciones sobre la EPOC hasta la desregulación de la detección de nutrientes. Las afirmaciones sobre la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), el cáncer de pulmón, las vesículas extracelulares, el microbioma y los ensayos clínicos proceden únicamente del resumen.
En la EPOC, descrita como una enfermedad de envejecimiento acelerado, los autores señalan evidencia de la mayoría de las señas de identidad. El FEV1 disminuye entre 50 y 100 mL al año en la EPOC, frente a unos 20 mL al año en personas sanas. Los genes de reparación del DNA están alterados y la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) es más frecuente. En un estudio prospectivo, el acortamiento acelerado de los telómeros predijo una peor función pulmonar a 10 años. Los trabajos epigenéticos incluyen patrones de metilación compartidos entre el pulmón fetal expuesto al humo y el pulmón adulto con EPOC, y la pérdida de PRMT7 redujo el enfisema en ratones. Varios miRNA (miR-34a, miR-570) promueven la senescencia al reducir la expresión de la sirtuina 1. La proteostasis se altera por el estrés del retículo endoplásmico, la función alterada del proteasoma y la actividad comprometida del inmunoproteasoma. Los hallazgos sobre la autofagia son dispares y pueden depender del tipo celular y de la duración de la exposición. La actividad de mTOR está elevada en la EPOC e impulsa la senescencia en las células musculares lisas y endoteliales. La inhibición de mTOR protegió a ratones expuestos al humo, y el uso de metformina en participantes del estudio COPDGene se asoció con una progresión más lenta del enfisema.
El mensaje general es que las enfermedades pulmonares crónicas comparten mecanismos comunes de envejecimiento, lo que abre la puerta a diagnósticos y terapias compartidos. Según el resumen, la exposición al humo acelera los cambios relacionados con el envejecimiento y, en el cáncer de pulmón, el envejecimiento contribuye a las alteraciones genómicas, la evasión inmunitaria y la resistencia al tratamiento. Los primeros estudios clínicos se dirigen a señas de identidad como la senescencia celular.
Advertencias clave: en muchas de las señas de identidad no está claro si causan la EPOC o son consecuencia de ella, y la evidencia genética en la EPOC es limitada. Varios hallazgos, como la asociación con la metformina, son observacionales o proceden de modelos animales. La revisión no sigue un método de búsqueda sistemático.
Hallazgos clave
- Nearly all 13 recognised hallmarks of ageing are implicated in chronic lung diseases including COPD, IPF and lung cancer.
- COPD shows accelerated decline: FEV1 falls 50–100 mL per year versus about 20 mL per year in healthy ageing.
- Smoke exposure drives DNA damage, telomere dysfunction, ER stress and senescence, and in utero smoke leaves COPD-like methylation patterns.
- mTOR activity is elevated in COPD; mTOR inhibition protected smoke-exposed mice, and metformin use was linked to slower emphysema progression.
- Early clinical studies are now targeting ageing hallmarks such as cellular senescence to reduce age-related lung pathology.
Metodología
Revisión narrativa que actualiza el artículo de 2015 de los autores, utilizando el marco de los 13 rasgos distintivos del envejecimiento. La evidencia incluida debía proceder de múltiples cohortes clínicas, de dos o más laboratorios, o contar con el respaldo de modelos genéticos en ratón o de intervenciones farmacológicas dirigidas en modelos de enfermedad. No se describe ninguna búsqueda sistemática ni síntesis cuantitativa.
Limitaciones del estudio
La revisión no establece si muchas de las características distintivas causan la enfermedad o son consecuencia de ella, y la evidencia genética en la EPOC es limitada. Gran parte de los datos que la respaldan proviene de modelos animales, cohortes pequeñas o asociaciones observacionales, como el hallazgo sobre la metformina. El texto proporcionado terminaba a mitad de la sección sobre la EPOC, por lo que los detalles sobre la FPI, el cáncer de pulmón, el microbioma y los ensayos se resumen únicamente a partir del resumen del artículo.
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