La Conferencia Global sobre Tau 2025 traza nuevas vías para comprender y tratar las tauopatías

Las tauopatías son un grupo diverso de enfermedades neurodegenerativas. Entre las formas primarias se incluyen la parálisis supranuclear progresiva (PSP), la degeneración corticobasal y la enfermedad de Pick. En las formas secundarias, como la enfermedad de Alzheimer (EA), las anomalías de tau aparecen junto con otras patologías. El avance se ha visto frenado por la complejidad molecular de tau, la heterogeneidad clínica, la falta de biomarcadores tempranos y la deficiente traslación de los resultados preclínicos. Este informe resume la Tau Global Conference 2025, celebrada en Londres y en línea en abril de 2025. Reunió Global Tau, EuroTau y CurePSP Neuro, e incluyó a personas que viven con tauopatías y a sus cuidadores.

El informe es una síntesis narrativa de las presentaciones, no una revisión sistemática ni un nuevo ensayo. En cuanto a la biología de tau, las catepsinas lisosomales escinden tau de manera selectiva y dependiente del pH. Muchas mutaciones de *MAPT* reducen o anulan la escisión en sitios específicos y prolongan la vida media de la tau mutante (K257T, N279K, S305N) en células y neuronas derivadas de iPSC. El dominio rico en prolina resiste la escisión, y la fosforilación en las treoninas 181 y 217 aumenta esa resistencia. Esto podría ayudar a explicar por qué p-tau181 y p-tau217 persisten como biomarcadores de EA en fluidos, aunque esto es especulativo.

La PET de tau combinada con datos de conectividad muestra que tau se propaga preferentemente a lo largo de las redes cerebrales en la EA, y patrones similares aparecen en tauopatías 4R como la PSP. La propagación es más rápida cuando los epicentros se sitúan en centros (hubs) muy conectados. El amiloide-β parece inducir una hiperactividad neuronal que favorece la liberación y la propagación de tau. Los trabajos post mortem implican a la microglía, los astrocitos y los linfocitos T CD8+, y la eliminación de amiloide tras la inmunización se asoció con la restauración de la homeostasis microglial y con menor patología tau. Un estudio de modelización sugirió que el lugar donde se acumula tau depende principalmente de la conectividad y de la distribución de los neurorreceptores, mientras que la carga regional depende de factores locales como la expresión de *MAPT*, el amiloide y el flujo sanguíneo.

Entre las nuevas plataformas se incluyeron modelos vasculares derivados de iPSC, que reproducen la elevación de fibronectina (FN1) asociada a APOE4. Las neuronas reprogramadas directamente conservan las señales de envejecimiento y expresan las seis isoformas de tau con una proporción fisiológica 3R:4R. Los ratones con knock-in de *MAPT* humanizado muestran pérdida sináptica y deterioro cognitivo sin agregados de tau detectables. Los cultivos de cortes de cerebro humano vivo conservaron los tipos celulares durante al menos 7 días e incorporaron tau derivada de PSP, con astrogliosis y englobamiento de sinapsis. Los datos sobre modificadores del riesgo mostraron que la privación socioeconómica se asoció con una institucionalización más temprana, no con una supervivencia más corta, en los síndromes de FTLD (PiPPIN, Reino Unido). Los ratones P301S mostraron cambios tempranos en el EEG del sueño, y un antagonista dual de los receptores de orexina mejoró las medidas del sueño. Los conglomerados de parkinsonismo endémico implican tanto causas ambientales como genéticas.

Las implicaciones apuntan a un impulso hacia ensayos de precisión guiados por biomarcadores, modelos relevantes para los humanos y una colaboración global para reducir las inequidades en la investigación. Entre las salvedades, gran parte de la evidencia procede de estudios en ratones, in vitro o post mortem de pequeño tamaño. Varios mecanismos son hipótesis, y el texto disponible estaba truncado antes de las secciones de genética, biomarcadores y terapias.