El reintento con T-DXd muestra actividad clínica en el cáncer de mama metastásico HER2 positivo

Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) se ha convertido rápidamente en un pilar del tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo, pasando de líneas tardías a ser el estándar en segunda línea y, cada vez más, en estadios más tempranos. A medida que su uso se expande, ha surgido una pregunta clínicamente relevante: una vez que una paciente suspende T-DXd y recibe un tratamiento diferente, ¿puede reintroducirse T-DXd con éxito? El estudio EN-SEMBLE, una cohorte real de ámbito nacional en Japón que incluyó a 664 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, ofreció una oportunidad única para examinar esta estrategia de reintroducción en la práctica clínica habitual.

Este análisis de subgrupos post-hoc identificó a 26 pacientes (6% de las 409 que recibieron tanto la primera como la segunda línea de tratamiento posterior a T-DXd) que fueron sometidas a reintroducción de T-DXd como segundo tratamiento tras la suspensión inicial de T-DXd, separadas por una línea intermedia sin T-DXd. Las pacientes tenían una carga de tratamiento previo elevada —la mediana de líneas previas para enfermedad metastásica antes de T-DXd inicial fue de 4 (Q1–Q3: 3–5)— y el 85% presentaba metástasis viscerales. La duración mediana del ciclo inicial de T-DXd fue de 10,6 meses, y dicho ciclo inicial alcanzó una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 69%. El intervalo mediano entre la suspensión del T-DXd inicial y el inicio de la reintroducción fue de 5,7 meses (Q1–Q3: 3,7–11,4 meses).

Durante la reintroducción de T-DXd, la tasa de respuesta objetiva fue del 27% (7/26), siendo todas las respuestas respuestas parciales. La supervivencia libre de progresión en el mundo real (rwPFS) mediana fue de 6,5 meses (IC 95%: 3,5–9,0), el tiempo mediano hasta el fracaso del tratamiento en el mundo real (rwTTF) fue de 4,9 meses (IC 95%: 3,3–6,9), y la supervivencia global (OS) mediana fue de 14,2 meses (IC 95%: 8,2–no estimable). Se observó enfermedad estable en 11 pacientes adicionales (42%), lo que arrojó una tasa de control de la enfermedad de aproximadamente el 69%.

Un patrón clínicamente significativo emergió al estratificar los resultados según el motivo de suspensión del T-DXd inicial. Las pacientes que interrumpieron el T-DXd inicial sin progresión de la enfermedad —por EPI (n=4), otros efectos adversos (n=6) u otras causas (n=5)— presentaron una rwPFS numéricamente más prolongada en comparación con las que lo suspendieron por progresión de la enfermedad (n=11). Esto sugiere que la sensibilidad tumoral residual a T-DXd puede conservarse cuando el fármaco se interrumpe por razones de tolerabilidad y no por resistencia. Del mismo modo, las pacientes cuya mejor respuesta al T-DXd inicial fue respuesta completa o parcial mostraron numéricamente mejores resultados en la reintroducción que aquellas cuya mejor respuesta previa fue enfermedad estable o progresión.

Una señal de seguridad de relevancia crítica fue la ausencia de EPI durante la reintroducción. La EPI es la toxicidad más temida de T-DXd, y 4 de las 26 pacientes habían experimentado EPI previamente durante su ciclo inicial de T-DXd. No se registraron eventos de EPI durante la reintroducción en ninguna paciente, incluidas estas cuatro, aunque el reducido tamaño muestral limita la posibilidad de extraer conclusiones definitivas. Los autores del estudio reconocen apropiadamente que estos datos son tranquilizadores, aunque preliminares. El análisis es descriptivo y no comparativo, la muestra de 26 pacientes es pequeña y no se realizó imputación de datos faltantes. No obstante, los datos de reintroducción del estudio EN-SEMBLE representan la evidencia más estructurada en el mundo real disponible hasta la fecha para este escenario clínico de creciente relevancia.