Potenciar la reparación del DNA podría ser la próxima frontera de la medicina antienvejecimiento

**Por qué importa** El envejecimiento es el principal factor de riesgo de las enfermedades humanas más prevalentes y costosas, pero la mayoría de las terapias abordan afecciones individuales en lugar de su causa común aguas arriba. Esta revisión sostiene que el daño somático al DNA —que se acumula a lo largo de la vida por el estrés oxidativo, errores de replicación, radiación UV, subproductos metabólicos y genotoxinas ambientales— es un impulsor causal primario del proceso de envejecimiento en sí. Fortalecer la capacidad intrínseca de la célula para reparar ese daño, argumentan los autores, representa una intervención fundamentalmente más poderosa que actuar sobre cualquier enfermedad relacionada con el envejecimiento de forma aislada.

**Qué se estudió** El artículo es una revisión narrativa exhaustiva que abarca: (1) las fuentes moleculares y los tipos de daño al DNA; (2) cómo el daño al DNA compromete la transcripción, la replicación y la estabilidad epigenética; (3) cómo la respuesta al daño en el DNA (DDR) impulsa la senescencia celular, la apoptosis y la inflamación estéril mediante la activación de cGAS-STING; (4) los síndromes progeroides como prueba de concepto humana del papel de la reparación del DNA en el envejecimiento; y (5) las estrategias farmacológicas y genéticas para potenciar el mantenimiento del genoma. Los autores se basan en modelos murinos con deficiencia de NER, síndromes progeroides humanos (síndrome de Cockayne, síndrome de Werner, progeria de Hutchinson-Gilford), comparaciones de tasas de mutación somática entre especies y datos de relojes epigenéticos.

**Resultados y conceptos clave** Las tasas de mutación somática entre especies de mamíferos están inversamente correlacionadas con la longevidad máxima, lo que sugiere que la selección evolutiva ha ajustado la capacidad de reparación del DNA para corresponderse —aunque sin superarla— con la longevidad específica de cada especie. Esto implica que potenciar deliberadamente la reparación más allá del punto de ajuste evolutivo podría extender los años de vida saludable en humanos. El daño al DNA impulsa el envejecimiento a través de múltiples mecanismos convergentes: el bloqueo de la transcripción en genes largos produce el declive en la expresión génica relacionado con la edad observado entre especies; las lesiones no reparadas desencadenan la senescencia celular y el SASP proinflamatorio; los fragmentos de DNA citosólico activan cGAS-STING, alimentando la inflamación estéril crónica; y los relojes epigenéticos se aceleran ante deficiencias en la reparación del DNA, vinculando la acumulación de daño con la aceleración de la edad biológica. La revisión cataloga estrategias terapéuticas que incluyen senolíticos y senomórficos para eliminar o silenciar células senescentes, inhibidores de la vía cGAS-STING para atenuar la inflamación inducida por el daño, precursores de NAD+ para sostener la actividad de las enzimas de reparación del DNA, moléculas pequeñas dirigidas a componentes específicos de las vías de reparación, y enfoques emergentes de terapia génica para aumentar la expresión de factores de reparación. La restricción calórica en ratones progeroides con deficiencia de NER extendió la esperanza de vida hasta el doble, vinculada a una menor carga de daño al DNA, lo que constituye una prueba de concepto de que modular el eje de respuesta al daño puede alterar sustancialmente la trayectoria del envejecimiento.

**Implicaciones** Los autores proponen que una estrategia de mantenimiento genómico «potenciada» —que combine una reparación mejorada, una menor carga de daño y una supresión de la inflamación impulsada por el daño— podría reducir simultáneamente el riesgo de cáncer, frenar la neurodegeneración y retrasar las enfermedades cardiovasculares y metabólicas. Este impacto sobre múltiples enfermedades supondría una ventaja única frente a los fármacos dirigidos a una sola patología.

**Advertencias** La mayor parte de la evidencia mecanicista proviene de organismos modelo o de raros síndromes progeroides humanos, que pueden no reflejar plenamente el envejecimiento humano normal. Trasladar la potenciación de la reparación a un beneficio clínico sin favorecer inadvertidamente la supervivencia de células cancerosas sigue siendo un desafío crítico sin resolver.