Las estatinas podrían ayudar a formar hueso después de la menopausia a través de una vía de las células madre
El uso de estatinas se asoció con una pérdida ósea más lenta tras la menopausia, mientras que algunos experimentos revelaron cómo la atorvastatina podría favorecer la formación de hueso cuando los niveles de estrógeno son bajos.
Resumen
La menopausia reduce los estrógenos y provoca pérdida ósea, y la terapia hormonal no es una opción para todas las mujeres. Este estudio de Nature Aging encontró que las mujeres posmenopáusicas que tomaban estatinas perdían densidad ósea más lentamente que las que no las tomaban, en dos cohortes hospitalarias. Otro fármaco para el colesterol, evolocumab, no mostró ese beneficio, por lo que el efecto no depende de reducir el LDL. En ratones, atorvastatina formó hueso nuevo solo cuando los estrógenos estaban bajos, y no en ratones jóvenes ni en machos. Actúa sobre las células madre de la médula ósea que portan el receptor de leptina (LEPR+). En estas células, los estrógenos activan un factor de crecimiento formador de hueso llamado osteolectina. Las estatinas llegan al mismo factor por una vía distinta, al dejar más activa la proteína RAC1. Los hallazgos sugieren que las estatinas podrían sustituir en parte la señalización estrogénica perdida en el hueso, pero la evidencia en humanos hasta ahora es observacional.
Resumen detallado
La pérdida de estrógenos en la menopausia reduce la formación ósea y acelera la pérdida de hueso en las mujeres, y la terapia de reemplazo hormonal está limitada por los criterios de elegibilidad, el momento de inicio y los factores de riesgo. Los estudios observacionales han relacionado el uso de estatinas con una mayor densidad ósea o con menos fracturas, pero los resultados son inconsistentes, y los ensayos aleatorizados no han demostrado un beneficio fiable en la prevención de fracturas. Este estudio se preguntó si el estado estrogénico explica esa inconsistencia y en qué punto del linaje celular formador de hueso actúan realmente los estrógenos y las estatinas.
El equipo analizó primero estudios pareados de DXA de mujeres posmenopáusicas de entre 55 y 65 años que llevaban al menos 3 años en la posmenopausia. En el Hospital Jishuitan de Pekín (n = 80: 36 controles, 17 usuarias de evolocumab, 27 usuarias de estatinas), las usuarias de estatinas mostraron un descenso anual de la densidad mineral ósea de la columna lumbar significativamente más lento. El hallazgo se replicó en el Hospital Kowloon de Suzhou (n = 89: 49 controles, 15 con evolocumab, 25 con estatinas). Los niveles de LDL fueron comparables entre los grupos, y el evolocumab, un inhibidor de PCSK9, no frenó la pérdida ósea, lo que apunta a un efecto independiente del LDL.
En ratones, la atorvastatina aumentó el volumen, el número, el grosor y la densidad del hueso trabecular en hembras de 18 meses y en hembras ovariectomizadas. No tuvo efecto en ratones adultos jóvenes, en machos envejecidos ni en machos orquidectomizados. De nuevo, el evolocumab no tuvo efecto. La atorvastatina elevó la tasa de aposición mineral y el P1NP plasmático, un marcador de formación ósea, pero dejó sin cambios el CTX-1, el número de osteoclastos y la relación Rankl/Opg, de modo que la ganancia procedió de la formación y no de una menor resorción. El mapeo de destino celular con un Lepr-Cre inducible por doxiciclina mostró que las estatinas aumentaron la contribución de las células estromales LEPR+ a los osteoblastos. La atorvastatina también promovió la diferenciación osteogénica en unidades formadoras de colonias de fibroblastos (CFU-F) de ratón y humanas.
El trabajo también redefine el lugar de acción de los estrógenos. El estradiol aumentó la contribución de las células LEPR+ a los osteoblastos en ambos sexos, y la ovariectomía la redujo. Un reportero Esr1-GFP mostró que el 84% de las células LEPR+ expresan el receptor de estrógenos alfa, y que el 85% de las células Esr1-GFP+ eran LEPR+. La eliminación de Esr1 en osteoblastos y osteocitos no atenuó el efecto óseo del estradiol ni causó pérdida ósea en la edad adulta. Su eliminación en las células LEPR+ provocó ambas cosas. El estradiol se unió a una región reguladora situada aguas arriba de Oln, que codifica la osteolectina, y los ratones deficientes en Oln respondieron menos al estradiol.
Las estatinas llegan al mismo gen por una vía diferente. La osteolectina plasmática fue mayor en las usuarias de estatinas en ambas cohortes, y fue una de las solo dos proteínas, de 48 analizadas, que difirieron en ambas. La atorvastatina no aumentó el hueso en ratones knockout para Oln, y su efecto sobre Oln persistió sin Esr1. Bloquear la prenilación de proteínas imitó a las estatinas, y la adición de donantes de prenilo revirtió el efecto. Un cribado con CRISPR de 197 candidatos, entre ellos 104 GTPasas pequeñas, identificó a RAC1 como esencial. La prenilación restringida aumentó la RAC1 activa y la unión de NF-kB en el locus de Oln.
Se aplican varias salvedades. Los datos en humanos son retrospectivos y de tipo asociativo, en cohortes pequeñas. El trabajo mecanístico se basa en ratones y en células humanas cultivadas. Las células LEPR+ son heterogéneas, y el subconjunto que responde no está definido. Los autores señalan que estudios aleatorizados y metaanálisis previos no encontraron una protección consistente de las estatinas frente a las fracturas.
Hallazgos clave
- Statin use was linked to a significantly slower annual lumbar spine BMD decline in postmenopausal women in two cohorts (Beijing n = 80; Suzhou n = 89), whereas evolocumab users showed no such benefit despite comparable LDL levels
- In 18-month-old female and ovariectomized mice, atorvastatin raised trabecular bone volume and mineral apposition rate, but had no effect in young adult mice, aged males or orchiectomized males
- Bone gain came from formation, not reduced resorption: P1NP rose while CTX-1, osteoclast number and Rankl/Opg expression were unchanged
- Esr1-GFP reporter mice showed 84% of LEPR+ cells express estrogen receptor-alpha; deleting Esr1 in LEPR+ cells, but not in osteoblasts/osteocytes, blunted estradiol's bone anabolism and accelerated adult bone loss
- Estradiol (10 μg/kg/day for 4 weeks) upregulated 22 osteogenic genes in LEPR+ cells including Oln, and ERα bound an upstream Oln regulatory region in mouse and human cells
- Plasma osteolectin was higher in statin users in both cohorts (it was one of only two of 48 proteins that differed), and atorvastatin failed to increase bone in Oln-knockout ovariectomized mice
- A CRISPR screen of 197 candidate prenylated proteins (104 small GTPases) found Rac1 deletion abolished statin-induced Oln transcription, osteogenesis and bone gain; statins raised active RAC1 and NF-kB binding at the Oln locus
Metodología
El estudio combinó datos retrospectivos de DXA pareados de columna lumbar de 169 mujeres posmenopáusicas de entre 55 y 65 años (estratificadas en grupos de estatinas, evolocumab y sin tratamiento hipolipemiante, con exclusión de quienes tomaban fármacos con acción sobre el hueso o presentaban comorbilidades importantes) con un amplio trabajo en ratones. Los modelos murinos incluyeron hembras envejecidas, animales ovariectomizados y orquidectomizados, trazado de linaje inducible Tet-On Lepr-Cre, deleción condicional de *Esr1* y *Rac1*, ratones knockout para *Oln* y alelos reporteros, evaluados mediante microCT, histomorfometría dinámica y marcadores plasmáticos. Las pruebas mecanísticas utilizaron cultivos de CFU-F humanos y murinos, RNA-seq, CUT&Tag, marcaje de la prenilación y un cribado con CRISPR-Cas9. Los análisis estadísticos fueron ANOVA bilateral, Kruskal-Wallis, pruebas t o pruebas de Mann-Whitney, con correcciones por comparaciones múltiples.
Limitaciones del estudio
Los datos en humanos son retrospectivos, observacionales y de pequeño tamaño (n = 80 y n = 89), por lo que no se pueden descartar el sesgo de confusión residual ni el sesgo de indicación, y el estudio no puede demostrar que las estatinas causen la pérdida más lenta de la densidad mineral ósea (BMD). La mayor parte de la evidencia mecanicista proviene de ratones y células cultivadas, y las células LEPR+ son heterogéneas, por lo que se desconoce cuál es el subconjunto que responde. Los autores también señalan que los estudios aleatorizados y los metaanálisis no han mostrado una prevención uniforme de fracturas con las estatinas. Las declaraciones de conflictos de intereses y de financiación no estaban incluidas en el texto proporcionado.
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