Parche de Microagujas Inteligente Combate la Ferroptosis para Acelerar la Cicatrización de Úlceras Orales

Las úlceras orales afectan aproximadamente a una cuarta parte de la población mundial y reaparecen de forma persistente; sin embargo, los tratamientos actuales —corticosteroides tópicos y anestésicos locales— fracasan en gran medida porque los fármacos son arrastrados por la saliva y no pueden penetrar la densa barrera de fibrina que recubre el lecho ulceroso. Este estudio se propuso identificar el mecanismo patológico central que impulsa la progresión de las úlceras y desarrollar un sistema de administración capaz de actuar sobre él.

La secuenciación transcriptómica de biopsias de mucosa bucal de seis pacientes con úlceras frente a seis controles sanos reveló una activación notable de la vía de la ferroptosis: GPX4 (una enzima antiferroptoica clave) estaba regulada a la baja, mientras que los genes proferroptoicos SAT1 y ACSL4 estaban regulados al alza. La ferroptosis —caracterizada por la peroxidación lipídica catalizada por hierro y la acumulación descontrolada de especies reactivas de oxígeno (ROS)— emergió así como un factor central, hasta entonces no reconocido, de la muerte celular de la mucosa en las úlceras orales.

Para contrarrestar este mecanismo, el equipo seleccionó la espermidina (SPD), una poliamina endógena que actúa sobre la ferroptosis en múltiples frentes: elimina ROS, activa la mitofagia para depurar las mitocondrias dañadas y promueve la polarización de macrófagos M2 para suprimir la inflamación mediada por NF-κB. La SPD se injertó de forma covalente sobre ácido hialurónico activado (HA) mediante enlaces amida (generando HTS), que posteriormente se reticuló con dextrano oxidado (ODEX) a través de enlaces dinámicos de base de Schiff para formar el hidrogel adhesivo HTSO. La lidocaína se incorporó físicamente en ODEX para proporcionar analgesia simultánea. Una capa superior no adhesiva (GSC), compuesta de quitosano carboximetilado, gelatina y fibroína de seda, se reticuló iónicamente con CaCl₂ y se laminó sobre la base HTSO, creando la arquitectura asimétrica tipo Janus. Un molde de polidimetilsiloxano confirió una matriz integrada de microagujas capaz de penetrar mecánicamente la barrera de fibrina.

En experimentos in vitro, MN-HTSO-C demostró una liberación sostenida de SPD, una fuerte adhesión a la mucosa húmeda, una rigidez mecánica adecuada para la penetración mucosa y una excelente citocompatibilidad con queratinocitos orales humanos. En queratinocitos sometidos a estrés con H₂O₂, el sistema redujo significativamente los marcadores de ferroptosis (peroxidación lipídica, acumulación de hierro, colapso del potencial de membrana mitocondrial) y los niveles de ROS. En un modelo de úlcera oral inducida por ácido acético en rata, MN-HTSO-C aceleró el cierre de la herida, restauró la expresión de GPX4, redujo ACSL4 y SAT1, promovió la polarización de macrófagos M2, potenció la angiogénesis mediada por VEGF y aumentó la deposición de colágeno y la regeneración epitelial —superando en eficacia tanto a las microagujas sin carga como a los apósitos de acetónido de triamcinolona, el estándar clínico habitual.

Estos hallazgos establecen la ferroptosis como una diana terapéutica abordable en la enfermedad ulcerosa oral y demuestran que una microaguja Janus asimétrica cargada con una poliamina endógena puede resolver los problemas convergentes de escasa retención del fármaco, impermeabilidad de la barrera de fibrina y muerte celular patológica a través de múltiples vías. La plataforma podría tener una aplicabilidad amplia en otras enfermedades mucosas asociadas a la ferroptosis, como la colitis ulcerosa o la úlcera gástrica.