La sobreexpresión de SIRT6 mantiene joven la cromatina del hígado de ratones envejecidos y podría incluso rejuvenecerla
En ratones macho, aumentar SIRT6 evitó la apertura de la cromatina asociada al envejecimiento en el hígado, redujo la señalización inflamatoria, y la administración mediante AAV en ratones viejos restauró la accesibilidad propia de la juventud.
Resumen
El envejecimiento relaja la cromatina en el hígado, un fenómeno que se asocia con un aumento de la inflamación y una disminución de la función metabólica. Investigadores de la Universidad Bar-Ilan y de los NIH examinaron hígados de ratones machos mediante ATAC-seq, perfiles de metilación del DNA, RNA-seq y ChIP-seq. En los ratones normales, la cromatina se volvió más accesible de forma generalizada con la edad. En los ratones que sobreexpresaban la histona desacetilasa SIRT6, los hígados viejos se mantuvieron cerca de un estado similar al joven. Los genes inflamatorios estaban atenuados y las vías metabólicas se conservaron mejor. La apertura asociada a la edad estaba vinculada a la acetilación de H3K9, que SIRT6 elimina, pero no a la acetilación de H3K56. La administración de SIRT6 en el hígado de ratones ya viejos mediante un vector AAV restauró parcialmente la accesibilidad propia de la juventud. El trabajo sugiere que SIRT6 podría ser una diana para revertir el envejecimiento epigenético, aunque hasta ahora se ha limitado a ratones machos.
Resumen detallado
El envejecimiento se acompaña de una deriva epigenética, que incluye la pérdida de heterocromatina y alteraciones en las marcas de histonas. Se piensa que estos cambios alimentan la inflamación crónica y el deterioro metabólico que se observan en los tejidos envejecidos. SIRT6 es una enzima nuclear dependiente de NAD+ que desacetila la histona H3 en las lisinas 9, 18 y 56, y es un factor de longevidad conocido: los ratones que carecen de ella envejecen de forma prematura, mientras que los ratones que la sobreexpresan viven más. No se había cartografiado cómo SIRT6 configura la cromatina en todo el genoma durante la vejez, y este estudio aborda esa laguna en el hígado.
El equipo utilizó ratones C57Bl/6 transgénicos para SIRT6, publicados previamente, y compañeros de camada de tipo silvestre. Analizaron hígados de machos jóvenes (5–7 meses) y de edad avanzada (18–21 meses), con 6–8 animales por grupo. Los métodos incluyeron ATAC-seq para la accesibilidad de la cromatina, RNA-seq para la expresión génica y metilación del DNA en todo el genoma. Se empleó ChIP-seq para las marcas de acetilación de histonas. Por separado, se utilizó un vector AAV para sobreexpresar SIRT6 en ratones machos de edad avanzada.
En los ratones de tipo silvestre, la accesibilidad en unos 247 000 picos de ATAC-seq aumentó con la edad, y las regiones repetidas de LINE-1 se volvieron más accesibles. Los hígados de ratones transgénicos para SIRT6 de edad avanzada no mostraron esta apertura global y se parecían mucho a los hígados de ratones de tipo silvestre jóvenes. El efecto dependía de la edad, ya que los ratones transgénicos jóvenes y los de tipo silvestre jóvenes eran similares, aunque las regiones LINE-1 eran menos accesibles incluso en los animales transgénicos jóvenes. Los autores definieron unos 5200 dominios asociados al envejecimiento (AAD, por sus siglas en inglés). Las regiones que se abrían con la edad tendían a cerrarse de nuevo con la sobreexpresión de SIRT6, y ocurría lo contrario con las regiones que se cerraban. También se analizó la metilación del DNA dentro de los AAD abiertos y cerrados. Según el resumen, el envejecimiento aumentó la expresión de genes inflamatorios y redujo la expresión de las vías metabólicas, y SIRT6 revirtió ambos efectos.
El resumen también indica que los motivos de los factores de transcripción de la familia ETS estaban enriquecidos en las regiones que ganan accesibilidad con la edad. Los motivos de factores de transcripción enriquecidos en el hígado estaban enriquecidos en las regiones que pierden accesibilidad. H3K9ac, pero no H3K56ac, se asoció con la apertura relacionada con la edad, y SIRT6 la revirtió. En ratones de edad avanzada, la sobreexpresión de SIRT6 mediada por AAV no solo frenó, sino que revirtió los cambios de la cromatina, devolviendo la accesibilidad hacia un patrón juvenil.
En conjunto, el trabajo sugiere que SIRT6 actúa como un freno a nivel de la cromatina en el envejecimiento hepático, al reducir la acetilación de H3K9 y modular el acceso de los factores de transcripción. El resultado con AAV es el más interesante desde el punto de vista translacional, porque implica que el envejecimiento epigenético ya establecido podría ser reversible. Entre las salvedades, los datos proceden de ratones machos y de un solo órgano, y el modelo principal utiliza una sobreexpresión transgénica durante toda la vida. Las consecuencias funcionales se dedujeron en gran medida a partir de lecturas transcriptómicas y de cromatina, y no de resultados fisiológicos detallados.
Hallazgos clave
- Chromatin accessibility rose broadly in old male wild-type mouse livers, including LINE-1 repeat regions, while old SIRT6 transgenic livers stayed young-like.
- SIRT6 overexpression reversed age-associated chromatin changes at about 5,200 aging-associated domains, closing regions that opened with age.
- Age-related opening was linked to H3K9 acetylation, not H3K56 acetylation, and SIRT6 reversed the H3K9ac effect.
- ETS-family motifs marked regions opening with age; liver-enriched transcription factor motifs marked regions closing with age.
- AAV-mediated SIRT6 overexpression in already-old male mice rejuvenated chromatin accessibility toward a youthful state.
Metodología
Se analizaron hígados de ratones machos jóvenes (5–7 meses) y viejos (18–21 meses), tanto de tipo salvaje como transgénicos para SIRT6 (n≈6–8 por grupo), mediante ATAC-seq, RNA-seq, perfilado de metilación del DNA y ChIP-seq para la acetilación de histonas. Se realizó un experimento independiente de sobreexpresión de SIRT6 mediante AAV en ratones machos envejecidos para evaluar la reversión. Las diferencias a nivel de picos se evaluaron mediante ANOVA de una vía y comparaciones múltiples de Tukey.
Limitaciones del estudio
Solo se estudiaron ratones machos y únicamente el hígado, por lo que la generalización a las hembras, a otros tejidos y a los seres humanos no se ha puesto a prueba. El modelo principal utiliza una sobreexpresión transgénica durante toda la vida, que difiere de una dosificación terapéutica, y el PCA mostró una separación solo moderada entre los grupos. Las asociaciones con factores de transcripción y marcas de histonas son en gran medida correlacionales, y en las partes revisadas no se establecieron beneficios funcionales ni de esperanza de vida a largo plazo con la administración de AAV en etapas tardías de la vida.
¿Te ha gustado este resumen?
Recibe la última investigación sobre longevidad en tu bandeja de entrada cada semana.
Introduce tu correo electrónico para suscribirte: