La deficiencia de SIRT3 impulsa el deterioro de los tendones asociado a la edad, y restaurarla revierte el envejecimiento celular

Los desgarros del manguito rotador se encuentran entre los problemas musculoesqueléticos más frecuentes en los adultos mayores. El artículo cita datos según los cuales los desgarros de espesor total pasan de aproximadamente un 22 % a los 65 años a más de un 62 % después de los 80, y el envejecimiento es un factor de riesgo independiente clave. La disfunción mitocondrial y el exceso de especies reactivas de oxígeno (ROS) se asocian con la degeneración tendinosa, y se ha informado de que SIRT3, una desacetilasa mitocondrial, disminuye aproximadamente un 40 % en los seres humanos a los 65 años. Este estudio se preguntó si la pérdida de SIRT3 impulsa el daño oxidativo en los tendones envejecidos.

Los investigadores examinaron tendones supraespinosos de ratones machos C57BL/6 a las 8, 24, 52 y 78 semanas (ocho ratones por grupo de edad). Emplearon puntuación histológica ciega por tres observadores, pruebas de tracción, inmunofluorescencia, qRT-PCR y western blot. Después, expusieron tenocitos de ratones de 8 semanas a peróxido de hidrógeno, con o sin el antioxidante NAC. SIRT3 se silenció con lentivirus, se aumentó con un plásmido de sobreexpresión o se activó con 10 μM de honokiol. Por último, ratones de 78 semanas recibieron honokiol intraarticular diario (0,2 mg/kg) o aceite de cacahuete durante cuatro semanas.

Los tendones envejecidos mostraron una degeneración clara. El grupo de 78 semanas tuvo las puntuaciones de patología más altas, con núcleos más grandes y redondeados, acumulación de mucina, menor tinción del colágeno y haces de fibras separados. La expresión de colágeno I, colágeno III, tenomodulina y escleraxis disminuyó a las 52 y 78 semanas, y el colágeno I descendió más que el colágeno III. La fuerza de rotura a las 78 semanas fue de 3,64 N (DE 0,49), aproximadamente un 32 % menos que en el grupo de 24 semanas (5,39 N, DE 0,55). La mitad de los tendones de 78 semanas se rompió en el sitio de inserción, frente a una rotura mayoritariamente en la zona media del tendón en los demás grupos.

SIRT3 y la enzima antioxidante SOD2 disminuyeron a las 52 y 78 semanas, mientras que las ROS aumentaron. En tenocitos cultivados, el peróxido de hidrógeno redujo la viabilidad de forma dependiente de la dosis y del tiempo. También aumentó p16, p53 y la beta-galactosidasa asociada a senescencia, elevó las ROS mitocondriales y causó pérdida del potencial de membrana mitocondrial. El NAC atenuó estos efectos. Esto sugiere que el estrés oxidativo por sí solo puede llevar a los tenocitos a un estado senescente que se asemeja al del tejido envejecido.

La manipulación de SIRT3 modificó el resultado. El silenciamiento profundizó la pérdida de actividad de SOD, elevó los marcadores de estrés oxidativo y empeoró la disfunción mitocondrial. La sobreexpresión y el honokiol revirtieron parcialmente estos cambios y restablecieron la expresión de colágeno I, tenomodulina y escleraxis, aunque no la de colágeno III. El aumento de SIRT3 también restauró los niveles proteicos de Keap1, Nrf2 y HO-1. En ratones envejecidos, el honokiol elevó SOD2 y las proteínas de la vía de Nrf2, mejoró la histología y aumentó la fuerza de rotura y la rigidez.

Los hallazgos sugieren que SIRT3 ayuda a mantener el equilibrio redox mitocondrial del tendón. Las salvedades son considerables: el trabajo es preclínico, utilizó solo ratones machos y ofrece pocas cifras exactas in vivo en el texto disponible. El honokiol no es perfectamente específico de SIRT3, y los autores señalan que por qué SIRT3 disminuye con la edad requiere más estudio.