La activación de SIRT1 revierte la pérdida ósea relacionada con la edad al reiniciar la función vascular y de las células madre
SIRT1 favorece tanto la formación de vasos sanguíneos como la regeneración ósea en el tejido envejecido, lo que ofrece una estrategia dirigida contra la osteoporosis geriátrica.
Resumen
Los huesos se debilitan con la edad, y también lo hacen los diminutos vasos sanguíneos que nutren a las células formadoras de hueso. Este estudio en ratones y cultivos celulares encontró que los niveles de SIRT1, una enzima vinculada a la resistencia al estrés celular, disminuyen con la edad en el hueso. Administrar a ratones machos de edad avanzada un fármaco activador de SIRT1 (SRT1720) durante ocho semanas aumentó los vasos sanguíneos óseos especializados y mejoró la estructura del hueso. Bloquear SIRT1 empeoró la situación. El fármaco también aceleró la cicatrización de defectos óseos creados quirúrgicamente en el fémur y la mandíbula. Los experimentos de laboratorio sugieren que SIRT1 actúa modificando químicamente la β-catenina, una proteína que activa la señalización Wnt, la cual favorece tanto la formación de hueso como el crecimiento de vasos sanguíneos. Los resultados son preclínicos y deben probarse en hembras y en seres humanos.
Resumen detallado
<p>La osteoporosis y la lenta cicatrización de las fracturas se cuentan entre las consecuencias más costosas del envejecimiento, ya que aumentan el riesgo de fracturas, discapacidad y muerte en adultos mayores. El hueso está densamente vascularizado, y un subtipo especializado de capilares llamado vasos de tipo H (CD31 alto, endomucina alta) se sitúa cerca de las zonas de formación ósea y sostiene a las células osteoprogenitoras. Estos vasos disminuyen con la edad, al igual que SIRT1, una desacetilasa dependiente de NAD+ vinculada a la resistencia al estrés y al control de la senescencia. Este estudio se preguntó si restaurar SIRT1 podría reparar tanto el componente vascular como el componente de formación ósea del hueso envejecido.</p>
<p>Los investigadores primero describieron el envejecimiento esquelético en ratones. La micro-TC mostró que los ratones envejecidos perdían hueso femoral, con una menor fracción de volumen óseo, trabéculas menos numerosas y más delgadas, y mayor separación trabecular que los controles jóvenes. La tibia y la mandíbula mostraron patrones similares. La tinción de células senescentes aumentó con la edad, mientras que la densidad de vasos de tipo H y los niveles de SIRT1 y β-catenina disminuyeron progresivamente. Después, a ratones machos de 18 meses (n=5 por grupo) se les administró mediante inyección el activador de SIRT1 SRT1720 o el inhibidor EX527 durante ocho semanas.</p>
<p>En los ratones envejecidos tratados, SRT1720 aumentó los vasos de tipo H y los osteoprogenitores positivos para RUNX2 que los rodean. También mejoró el número y el grosor de las trabéculas y la fracción de volumen óseo, y redujo la separación entre ellas. EX527 tuvo el efecto contrario, empeorando la pérdida ósea y la densidad vascular. En cultivo, las células madre de la médula ósea (BMSC) y las células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC) senescentes inducidas por peróxido de hidrógeno perdieron la capacidad de mineralización y de formación de tubos. SRT1720 restauró la actividad de la fosfatasa alcalina, el depósito de calcio, RUNX2, la migración celular y las redes de tipo capilar, y EX527 los suprimió. Los resultados se mantuvieron en BMSC con senescencia replicativa (pasaje 8).</p>
<p>Los experimentos con medio condicionado sugirieron una comunicación bidireccional entre ambos tipos celulares. Las células endoteliales senescentes tratadas con SRT1720 liberaron más TGF-β, lo que potenció la diferenciación osteogénica. Las BMSC tratadas secretaron más SLIT3, un promotor de los vasos de tipo H, lo que favoreció la migración endotelial y la formación de tubos. La secuenciación de RNA señaló una desregulación de la vía Wnt en las células endoteliales envejecidas. La activación de SIRT1 aumentó el mRNA y la proteína de β-catenina, promovió su acumulación nuclear, se unió a la β-catenina en la coinmunoprecipitación y redujo su acetilación. El silenciamiento de Ctnnb1 con siRNA atenuó los beneficios de SRT1720, incluida la secreción de TGF-β y SLIT3.</p>
<p>En defectos femorales creados quirúrgicamente en ratones envejecidos (n=5 por grupo), SRT1720 mejoró la formación de hueso nuevo a las dos semanas. También produjo una mejor organización del colágeno y depósito mineral, más vasos de tipo H, más osteoprogenitores RUNX2+/ALP+ y mayores niveles de osteopontina y HIF-1α. EX527 perjudicó la cicatrización. El activador de Wnt CHIR-99021 rescató parcialmente el daño causado por EX527, mientras que el inhibidor de Wnt XAV-939 redujo el beneficio de SRT1720. Los defectos mandibulares respondieron de forma similar, y los órganos principales no mostraron anomalías histopatológicas.</p>
<p>Se trata de hallazgos preclínicos, por lo que el beneficio en humanos no está demostrado. Solo se utilizaron ratones machos, no se realizaron pruebas de resistencia biomecánica y la administración sistémica no permite determinar qué tipo celular impulsa el efecto. Los ensayos con medio condicionado no pueden captar el contacto directo entre células, y el trabajo con Ctnnb1 carecía de un rescate genético. Aun así, el estudio vincula el descenso de SIRT1 con el deterioro coordinado de los vasos y del hueso, y ofrece una vía comprobable para actuar sobre el hueso envejecido.</p>
Hallazgos clave
- Aged mice showed lower femoral bone volume fraction, fewer and thinner trabeculae and wider trabecular spacing than young mice, with similar patterns in tibia and mandible
- SIRT1, β-catenin and type H (CD31hi/EMCNhi) vessel density all declined progressively with age in bone
- Eight weeks of SRT1720 in 18-month-old male mice (n=5/group) raised type H vessels and RUNX2+ osteoprogenitors and improved bone volume fraction, trabecular number and thickness
- The SIRT1 inhibitor EX527 worsened bone loss and reduced type H vessel density in aged mice
- In senescent BMSCs and HUVECs, SRT1720 restored ALP activity, mineralization, migration and tube formation, and EX527 suppressed them
- SIRT1 bound β-catenin, reduced its acetylation and increased its nuclear translocation; Ctnnb1 knockdown blunted SRT1720's effects and TGF-β/SLIT3 secretion
- In femoral and mandibular defects, SRT1720 enhanced healing; CHIR-99021 partly rescued EX527's damage and XAV-939 reduced SRT1720's benefit
Metodología
El estudio combinó ratones envejecidos de forma natural (machos de 18 meses, n=5 por grupo), modelos de cultivo celular de senescencia (senescencia inducida por H2O2 y senescencia replicativa en BMSC y HUVEC) y defectos óseos femorales y mandibulares creados quirúrgicamente. Las intervenciones fueron el activador de SIRT1 SRT1720, el inhibidor EX527, el activador de Wnt CHIR-99021 y el inhibidor de Wnt XAV-939, además del silenciamiento génico de *Ctnnb1* mediante siRNA. Las mediciones incluyeron micro-TC, histología, inmunofluorescencia, qRT-PCR, western blot, ELISA, RNA-seq, coinmunoprecipitación y ensayos de acetilación. Los datos se analizaron mediante ANOVA de un factor con la prueba post hoc de Tukey, con 3-4 experimentos in vitro independientes por ensayo.
Limitaciones del estudio
Todos los experimentos in vivo se realizaron únicamente en ratones machos, por lo que se desconoce si los resultados son generalizables a la fisiología femenina, y la regeneración ósea no se evaluó de forma biomecánica. Los ensayos con medio condicionado no pueden captar el contacto directo entre células, la administración sistémica de SRT1720 no permite identificar qué tipo celular impulsa el efecto, y el silenciamiento de *Ctnnb1* no contó con un rescate genético. Los modelos de senescencia in vitro no reproducen por completo el envejecimiento cronológico, y no se identificaron los residuos específicos de lisina acetilados.
¿Te ha gustado este resumen?
Recibe la última investigación sobre longevidad en tu bandeja de entrada cada semana.
Introduce tu correo electrónico para suscribirte: