Un Solo Episodio de Inflamación Cerebral Deja a la Microglía Permanentemente Alterada

La microglía constituye la primera línea de defensa inmunitaria del cerebro, y su disfunción es una característica distintiva de las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer (EA) y la esclerosis múltiple (EM). Sin embargo, hasta ahora se comprendía mal si un único episodio inflamatorio autolimitado puede dejar huellas duraderas en estas células.

Utilizando dos modelos murinos bien establecidos —inyección sistémica de lipopolisacárido (LPS) e infección por el virus de la coriomeningitis linfocítica (LCMV-Armstrong)—, investigadores de la Universidad Nacional de Seúl rastrearon la dinámica inmunitaria cerebral en ventanas temporales cortas y largas (hasta 30 días). Se aplicaron citometría de flujo y secuenciación de ARN de célula única (scRNA-seq) a suspensiones de células inmunitarias de cerebros completos, con comparaciones respecto a conjuntos de datos publicados de ratones modelo de EA y enfermedades neuroinflamatorias humanas.

A nivel superficial, la inflamación pareció resolverse: se restableció la integridad de la barrera hematoencefálica, los macrófagos infiltrantes y otras células inmunitarias periféricas volvieron a cifras basales, y los niveles de citocinas se normalizaron a los 30 días posinyección. Sin embargo, la microglía contó una historia diferente. Su número absoluto se mantuvo significativamente reducido a los 30 días post-LPS, y su perfil fenotípico viró hacia un estado con IFN-γ bajo y sesgo hacia IL-10 que no se observaba en los controles. Una subpoblación microglial diferenciada (microglía 2), enriquecida a los 30 días, expresaba genes vinculados a una mayor actividad fagocítica (Elmo1, Jmjd1c).

El scRNA-seq reveló 48 genes persistentemente sobreexpresados y 32 persistentemente infraexpresados en los puntos temporales de 3 y 30 días. Cabe destacar que los marcadores homeostáticos canónicos de la microglía P2ry12 y Tmem119 estaban crónicamente suprimidos, mientras que los genes inflamatorios Cybb, Cd44 y Cd69 permanecían elevados. La microglía asociada a enfermedad (DAM) —un estado que anteriormente se creía que surgía únicamente en la neurodegeneración crónica— representó el 38,6 % de la microglía a los 3 días post-LPS y dejó huellas transcripcionales duraderas a los 30 días. El análisis de pseudotiempo y PAGA demostró que los estados DAM surgían a partir de microglía homeostática y no simplemente revertían al resolverse la inflamación aguda.

De manera significativa, las firmas génicas de la microglía agudamente inflamada se solaparon sustancialmente con los perfiles microgliales de ratones modelo de Alzheimer 5xFAD y con la microglía humana en EM, EA y otras afecciones neuroinflamatorias, lo que sugiere una programación transcripcional convergente entre estados de enfermedad transitorios y crónicos. Los autores proponen que la neuroinflamación aguda «prepara» a la microglía hacia un estado de vulnerabilidad que podría reducir el umbral para la patología neurodegenerativa subsiguiente. Actuar farmacológicamente sobre este estado microglial preparado podría representar una novedosa estrategia preventiva frente a la neurodegeneración.