La terapia génica AAV-FGF21 de dosis única extiende los años de vida saludable en múltiples órganos de ratones envejecidos

El envejecimiento impulsa una disfunción progresiva de múltiples órganos, reduciendo el período de vida saludable incluso cuando la esperanza de vida se extiende. Las intervenciones en el estilo de vida pueden ralentizar este deterioro, pero el cumplimiento y la eficacia sostenida son difíciles de lograr, y hasta ahora no se ha aprobado ningún fármaco geroterapéutico. FGF21, una hormona metabólica con efectos pleiotrópicos sobre la homeostasis energética, la inflamación y la protección orgánica, ha surgido como un atractivo objetivo para la longevidad. Este estudio analizó si una única administración de terapia génica con FGF21 mediada por AAV dirigida al músculo podría extender de forma duradera los años de vida saludable en animales ya envejecidos.

El equipo de investigación del Centro de Biotecnología Animal y Terapia Génica (CBATEG) trató tanto a ratones macho como hembra de edad avanzada y geriátricos con una inyección intramuscular de vectores AAV diseñados para impulsar la sobreexpresión sostenida de FGF21. Este enfoque aprovecha el músculo esquelético como depósito secretor, permitiendo la administración sistémica continua de FGF21 sin necesidad de dosis repetidas. Los animales fueron monitorizados longitudinalmente para evaluar parámetros metabólicos, funcionales e histopatológicos.

Los ratones tratados mostraron una normalización del peso corporal y la adiposidad, junto con una marcada mejora de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa — características del envejecimiento metabólico que predisponen a la diabetes y las enfermedades cardiovasculares. La función hepática se preservó, con evidencia de una capacidad de desintoxicación mantenida. La patología renal, una manifestación común e incapacitante del envejecimiento, fue contrarrestada. Tanto el corazón como el músculo esquelético mostraron mejoras funcionales, y las evaluaciones cognitivas revelaron una función cerebral mejorada en los animales tratados. Los análisis de supervivencia confirmaron una mayor esperanza de vida en ambos sexos.

A nivel mecanístico, la caracterización transcriptómica a escala genómica y la histopatología detallada apuntaron a una reprogramación molecular específica de cada tejido como base de estos beneficios. Las adaptaciones clave incluyeron una mayor biogénesis y función mitocondrial, la restauración de la proteostasis (la maquinaria celular que elimina las proteínas dañadas) y la reversión generalizada de la inflamación, la fibrosis y el depósito de amiloide — características patológicas del envejecimiento presentes en múltiples sistemas orgánicos. La terapia también activó la señalización de AMPK, una quinasa sensora de nutrientes que imita algunos efectos de la restricción calórica y el ejercicio y se considera un nodo central en la regulación de la longevidad.

Estos hallazgos establecen la terapia génica AAV-FGF21 como una intervención potente y de una sola administración, capaz de promover la extensión de los años de vida saludable en todo el organismo mediante adaptaciones coordinadas y específicas de cada tejido. Los resultados son particularmente destacables porque el tratamiento se inició en animales que ya eran de edad avanzada o geriátricos, lo que refleja un escenario clínico realista. Si bien la traslación a humanos requiere una evaluación adicional de seguridad y eficacia, el estudio proporciona una sólida prueba de concepto preclínica para la terapia génica basada en FGF21 como una novedosa estrategia geroterapéutica.