El sildenafil se descubre como el primer candidato farmacológico para el síndrome de Leigh, una enfermedad fatal
Una selección farmacológica basada en iPSC de 5.632 compuestos identificó el sildenafil como tratamiento para el síndrome de Leigh, con beneficios demostrados en células, modelos animales y 6 pacientes.
Resumen
Los investigadores utilizaron células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) derivadas de pacientes para evaluar más de 5.600 fármacos reutilizables en el síndrome de Leigh, la forma más grave de enfermedad mitocondrial. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) surgieron como los candidatos más prometedores, con sildenafil como principal opción por su consolidado perfil de seguridad clínica. En modelos de laboratorio, el sildenafil restauró el potencial de membrana mitocondrial, corrigió las vías de desarrollo del sistema nervioso y normalizó la señalización de calcio en organoides cerebrales. En modelos murinos y en animales de mayor tamaño, prolongó la esperanza de vida y redujo la gravedad de la enfermedad. De manera destacada, seis pacientes con síndrome de Leigh tratados compasivamente con sildenafil fuera de indicación mostraron una mejora en la función motora y una reducción en las crisis metabólicas, lo que constituye la primera señal clínica en el mundo real para una terapia dirigida contra una enfermedad mitocondrial.
Resumen detallado
Las enfermedades mitocondriales son trastornos hereditarios que deterioran la producción de energía celular; el síndrome de Leigh (LS) representa una de las formas más graves y actualmente intratables. El LS provoca regresión psicomotora progresiva, crisis metabólicas y muerte prematura, generalmente en la infancia. En la actualidad no existen tratamientos modificadores de la enfermedad, lo que convierte el descubrimiento de fármacos para esta condición en una necesidad médica urgente e insatisfecha.
Para abordar este problema, un consorcio internacional empleó una estrategia de reposicionamiento de fármacos basada en células madre. Se obtuvieron células neurales a partir de iPSC de pacientes con LS y se utilizaron para cribar una biblioteca de 5.632 compuestos reposicionables con anotación clínica. Este enfoque permitió a los investigadores evaluar fármacos directamente en tipos celulares humanos relevantes para la enfermedad que portaban las mutaciones reales de los pacientes, lo que aumenta la fidelidad traslacional en comparación con los sistemas modelo tradicionales.
Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5) fueron la clase de compuestos con mejor resultado en el cribado. El sildenafil —ya aprobado por la FDA para la hipertensión arterial pulmonar y la disfunción eréctil— fue priorizado por su perfil de seguridad bien caracterizado y su penetrancia en el sistema nervioso central. Los estudios mecanicistas en células neurales de LS mostraron que el sildenafil corregía los defectos en el potencial de membrana mitocondrial y restauraba las firmas transcripcionales asociadas al desarrollo del sistema nervioso. En organoides cerebrales de LS, el fármaco normalizó las respuestas patológicas al calcio, un marcador clave del estrés celular en estos modelos.
Los estudios en animales validaron los hallazgos en distintas especies. En modelos mamíferos pequeños de LS, el tratamiento con sildenafil prolongó la esperanza de vida y mejoró los fenotipos conductuales y metabólicos de la enfermedad. Estos efectos se replicaron en modelos mamíferos grandes, lo que refuerza los argumentos a favor de la traslación clínica. El mecanismo parece implicar que la inhibición de PDE5 eleva el GMP cíclico (cGMP), el cual modula la dinámica mitocondrial y reduce el estrés oxidativo, aunque la vía descendente completa requiere una caracterización más detallada.
Lo más destacable es que seis pacientes con LS recibieron tratamiento compasivo crónico fuera de indicación con sildenafil. Estos pacientes mostraron mejoras mensurables en la función motora y una mayor resistencia a las crisis metabólicas —episodios que constituyen manifestaciones potencialmente mortales de la enfermedad—. Si bien se trata de una serie de uso compasivo pequeña y no controlada, y no de un ensayo clínico formal, la consistencia del beneficio observado en pacientes con diferentes bases genéticas subraya el potencial del sildenafil como terapia de amplia aplicabilidad en enfermedades mitocondriales. El estudio posiciona el cribado fenotípico impulsado por iPSC como una plataforma poderosa para el descubrimiento de fármacos en enfermedades raras.
Hallazgos clave
- Screen of 5,632 repurposable drugs in LS patient iPSC-derived neural cells identified PDE5 inhibitors as top therapeutic candidates.
- Sildenafil restored mitochondrial membrane potential and normalized calcium signaling in LS brain organoids.
- Sildenafil extended lifespan and reduced disease severity in both small and large mammalian LS models.
- Six LS patients on compassionate sildenafil treatment showed improved motor function and fewer metabolic crises.
- iPSC-based phenotypic screening proved effective for identifying clinically actionable drugs in a rare mitochondrial disease.
Metodología
El estudio utilizó células neurales diferenciadas a partir de iPSCs derivadas de pacientes con síndrome de Leigh para realizar un cribado fenotípico de 5.632 compuestos reutilizables, seguido de validación mecanística en organoides cerebrales y pruebas in vivo en modelos mamíferos pequeños y grandes del síndrome de Leigh. La evidencia clínica se recopiló a partir de seis pacientes con síndrome de Leigh tratados de forma compasiva con sildenafil fuera de indicación, con resultados evaluados en función motora y frecuencia de crisis metabólicas.
Limitaciones del estudio
La cohorte de pacientes de uso compasivo es muy pequeña (n=6) y no controlada, lo que limita las conclusiones sobre la eficacia y la generalización de los resultados. La heterogeneidad genética entre los pacientes con síndrome de Leigh significa que el sildenafil puede no beneficiar por igual a todos los subtipos de mutación. El mecanismo molecular preciso por el cual la inhibición de la PDE5 restaura la función mitocondrial en el síndrome de Leigh requiere una mayor elucidación.
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