El inhibidor SGLT2 henagliflozin extiende la longitud telomérica en un ensayo con diabetes tipo 2

El diabetes tipo 2 y el envejecimiento están profundamente entrelazados: las células senescentes empeoran la diabetes a través de fenotipos secretores inflamatorios, y el microambiente diabético acelera la senescencia celular. Los inhibidores de SGLT2 (SGLT2i) reducen la glucemia bloqueando la reabsorción renal de glucosa y también potencian la cetogénesis y la oxidación de lípidos de maneras que imitan la restricción calórica, una intervención comprobada para extender la esperanza de vida. A pesar de la evidencia preclínica y las altas valoraciones de potencial antienvejecimiento entre los fármacos aprobados por la FDA, antes de este ensayo faltaban datos clínicos directos sobre los efectos de los SGLT2i en biomarcadores de envejecimiento.

Este ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo inscribió a 142 adultos con DM2 (edad media ~52 años, IMC ~27–28 kg/m²) en 18 centros de China. Los participantes fueron aleatorizados 1:1 a henagliflozina 10 mg/día o placebo durante 26 semanas, añadidas al tratamiento estándar de base. El criterio de valoración primario fue el cambio en la longitud de los telómeros respecto al valor basal; los criterios secundarios abarcaron parámetros metabólicos, hormonales, inmunitarios y metabolómicos.

La henagliflozina aumentó significativamente la longitud de los telómeros en comparación con el placebo (diferencia media +0,06 unidades de la razón T/S, IC del 95%: 0,02–0,11, p=0,011), con un 90,5% de los pacientes tratados que mostraron alargamiento frente al 65,6% en el grupo placebo; un resultado que se mantuvo significativo tras el ajuste por las diferencias basales en el tabaquismo. La IGFBP-3, un modulador del eje GH/IGF-1 asociado a la longevidad, aumentó significativamente en el grupo de henagliflozina. El β-hidroxibutirato —un cuerpo cetónico con conocidos roles antienvejecimiento epigenéticos y de señalización— también se elevó significativamente, lo que es coherente con la mimetización de la restricción calórica propia del fármaco. El metabolismo de la glucosa mejoró sustancialmente, con reducciones significativas en HbA1c, glucosa plasmática en ayuno y peso corporal en comparación con el placebo.

El perfil inmunitario reveló que la henagliflozina aumentó significativamente la expresión de granzyme B en los linfocitos T citotóxicos (CTLs), con una tendencia hacia un aumento de perforin en los CTLs y de ambos, perforin y granzyme B, en los linfocitos T totales, lo que sugiere una mayor vigilancia inmunitaria celular, función que declina con la inmunosenescencia. El análisis metabolómico no dirigido identificó una amplia reprogramación metabólica, con la elevación de tiamina (vitamina B1) y la regulación al alza de las vías del metabolismo de la tiamina como hallazgos más destacados, los cuales apoyan el metabolismo energético mitocondrial y pueden contribuir a la reducción del estrés oxidativo y a la mejora de la función celular.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que la henagliflozina ejerce efectos antienvejecimiento a través de al menos cuatro mecanismos convergentes: mantenimiento de los telómeros, modulación del eje IGF-1, mejora de la función inmunitaria citotóxica y reprogramación metabólica favorable. El ensayo está limitado por su duración de 26 semanas, la población específica de DM2 china y la naturaleza incipiente de la cohorte diabética (duración mediana de la diabetes inferior a 1 año), lo que puede afectar a su generalización. Se necesitan ensayos más prolongados con criterios de valoración de envejecimiento más sólidos, como la reversión del reloj epigenético o los resultados funcionales.