El fármaco senolítico Ruxolitinib extiende la esperanza de vida en ratones con distrofia muscular grave

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una devastadora enfermedad genética ligada al cromosoma X que afecta a aproximadamente 1 de cada 3.000 niños, causando debilitamiento muscular progresivo, fracturas esqueléticas, afectación cardíaca y muerte prematura. Aunque las terapias génicas ofrecen una promesa a largo plazo, el estándar de atención actual se basa en glucocorticoides como el deflazacort, que prolongan la deambulación pero también aumentan el riesgo de fracturas vertebrales. Este estudio explora un enfoque complementario: actuar sobre la senescencia celular, un sello distintivo del envejecimiento cada vez más vinculado a la patología de enfermedades crónicas.

Utilizando el ratón dKO-Hom (al que le faltan tanto la distrofina como la utrofina), que replica con mayor fidelidad la DMD humana grave que el modelo Mdx más leve, los investigadores confirmaron primero que las células senescentes —marcadas por P21, GLB1 (beta-galactosidasa) y FUCA1— se acumulan de forma significativa en el músculo esquelético y cardíaco de ratones distróficos de 4 semanas de edad en comparación con los controles de tipo salvaje, pero no en el tejido óseo. De manera crucial, la tinción de doble inmunofluorescencia reveló que estas células senescentes son predominantemente macrófagos (GLB1+/CD68+, FUCA1+/CD68+, P21+/CD68+), no fibras musculares, células satélite ni células endoteliales.

El tratamiento con ruxolitinib (60 mg/kg/día por vía oral durante 12 días) produjo una llamativa variedad de beneficios en ratones dKO-Hom. Redujo la carga de macrófagos senescentes y los factores del SASP, como el factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF), en el músculo esquelético y cardíaco; mejoró la microarquitectura ósea trabecular de la vértebra lumbar L5 (BV/TV, Tb.N, Tb.Th) y mejoró la histopatología muscular y cardíaca. En el modelo Mdx, menos grave, el ruxolitinib también aumentó la fuerza de agarre de los miembros anteriores y la resistencia en la cinta de correr, y redujo la creatina quinasa sérica —un marcador de daño muscular—. De forma más destacada, una sola tanda de 12 días de ruxolitinib prolongó significativamente la esperanza de vida de los ratones dKO-Hom, que normalmente mueren muy jóvenes debido a la gravedad de la enfermedad.

El estudio también evaluó la fisitina y la dasatinib+quercetina (D+Q), otros senolíticos consolidados, y comprobó que también reducían el recuento de macrófagos senescentes, aunque el ruxolitinib pareció ser especialmente eficaz. En un grupo de tratamiento combinado, la administración conjunta de ruxolitinib con deflazacort (1 mg/kg/día) mejoró sinérgicamente los parámetros óseos trabeculares tanto en la columna lumbar como en la tibia proximal, aumentó la actividad osteoblástica, redujo el número de osteoclastos y mejoró aún más la patología del músculo esquelético y cardíaco en comparación con el deflazacort en monoterapia, lo que sugiere que el ruxolitinib podría complementar y potencialmente contrarrestar algunos efectos dañinos para el hueso de la terapia con glucocorticoides.

Estos hallazgos reencuadran parcialmente la patología de la DMD como una enfermedad inflamatoria impulsada por la senescencia y posicionan la inhibición de JAK —ya disponible clínicamente— como una estrategia terapéutica viable. Las advertencias incluyen la corta duración del tratamiento, el tamaño reducido de las cohortes de animales, el uso de modelos murinos que solo replican parcialmente la DMD humana y la ausencia de datos de seguridad o eficacia a largo plazo en humanos. No obstante, la aprobación existente del ruxolitinib por parte de la FDA para otras indicaciones ofrece una vía traslacional que merece explorarse en ensayos clínicos para la DMD.