Fármaco senolítico ABT-263 revierte la quimioresistencia inducida por la senescencia provocada por docetaxel en el cáncer de próstata

**Por qué es importante:** Las mutaciones en *RB1* se encuentran en aproximadamente el 21% de los cánceres de próstata metastásicos resistentes a la castración (mCRPC) y en hasta el 70% de los cánceres de próstata neuroendocrinos (NEPC), lo que representa una de las poblaciones clínicamente más agresivas y refractarias al tratamiento. Comprender cómo la quimioterapia estándar interactúa con esta vulnerabilidad genética es una necesidad urgente para mejorar los resultados.

**Qué se estudió:** El equipo utilizó múltiples modelos complementarios —datos clínicos de TCGA, inmunohistoquímica de tejido prostático humano, células murinas RM-1 en ratones C57BL/6 (con castración más docetaxel), células humanas PC-3 y 22RV1 en xenoinjertos en ratones BALB/c-nu, y ensayos in vitro detallados— para mapear cómo la senescencia inducida por docetaxel (DIS) se comporta de manera diferente en modelos con deficiencia de *RB1* (shRB1) frente a CRPC con *RB1* intacto. Se emplearon secuenciación de RNA, ensayos ChIP, reporteros de luciferasa dual, inmunofluorescencia, citometría de flujo y acoplamiento molecular para definir los mecanismos.

**Resultados clave:** La expresión de *RB1* se correlacionó inversamente con la puntuación de Gleason y la metástasis en ganglios linfáticos en muestras de TCGA y tejido humano. En los modelos con deficiencia de *RB1*, el docetaxel siguió induciendo senescencia, pero a través de una vía dependiente de p27Kip1 (y no de p21/p16), lo que indica una ruta de senescencia independiente de *RB1*. De manera crítica, este estado shRB1-DIS resultó ser mucho más peligroso: promovió metástasis hepática, reguló al alza marcadores neuroendocrinos (SYP, NSE, CD44) y generó un SASP protumorigénico enriquecido que incluye IL-1α, CCL5, CCL20, MMP3 y, notablemente, IL-20. Se identificó un nuevo eje de señalización FOXA1-IL-20-IL20Rβ, a través del cual IL-20 impulsó la polarización de macrófagos hacia un fenotipo inmunosupresor de tipo M2. El agente senolítico ABT-263 (navitoclax) eliminó selectivamente las células shRB1-DIS, suprimió los factores del SASP —especialmente IL-20—, revirtió la polarización hacia macrófagos M2, redujo la agresividad tumoral y restauró la sensibilidad al docetaxel. El acoplamiento molecular confirmó la unión directa de alta afinidad de ABT-263 al bolsillo proteico de IL-20, lo que sugiere un mecanismo de acción dual más allá de la inhibición de la familia BCL-2.

**Implicaciones:** Estos hallazgos reencuadran la senescencia inducida por docetaxel en el CRPC con deficiencia de *RB1* no como un beneficio terapéutico, sino como un estado perjudicial que promueve la resistencia. Añadir un senolítico como ABT-263 a los regímenes de docetaxel podría neutralizar esta vulnerabilidad, suprimir la evasión inmunitaria mediante la reprogramación de macrófagos y prevenir la progresión hacia NEPC, un desenlace actualmente intratable. El eje FOXA1-IL-20-IL20Rβ emerge como una nueva diana terapéutica accionable.

**Advertencias:** El estudio se basa en modelos de silenciamiento génico (*knockdown*) en lugar de modelos de eliminación génica (*knockout*) de *RB1*, y los modelos de xenoinjerto humano utilizaron ratones inmunocomprometidos, lo que limita la fidelidad del microambiente inmunitario. Los datos de acoplamiento molecular para la unión ABT-263/IL-20 son de naturaleza computacional y requieren validación experimental. La traducción clínica necesitará organoides derivados de pacientes y, en última instancia, ensayos clínicos.