Las células cebadas senescentes impulsan el inflammaging con tormentas de citocinas amplificadas

**¿Por qué es importante?** Los mastocitos (MCs) son centinelas inmunitarios innatos de larga vida estacionados en las interfaces tejido-entorno. Si bien la senescencia celular en linfocitos y macrófagos ha sido ampliamente estudiada como impulsora de la inflamación crónica relacionada con el envejecimiento (inflammaging), los mastocitos han sido en gran medida ignorados en esta literatura. Este estudio llena ese vacío con la primera caracterización integral de marcadores de senescencia y sus consecuencias funcionales en los MCs.

**Qué se estudió:** Se cultivaron mastocitos derivados de médula ósea (BMMC) de ratones C57BL/6J jóvenes durante hasta 12 semanas o más para inducir senescencia replicativa, o se trataron con LPS bacteriano para inducir senescencia por estrés. Ambos modelos fueron caracterizados rigurosamente mediante marcadores canónicos de senescencia: tamaño celular/granularidad por citometría de flujo, expresión proteica de p16INK4A y p21CIP1/WAF1 por western blot, distribución del ciclo celular mediante tinción con Hoechst/Pyronin Y, actividad de SA-β-galactosidasa (SA-β-Gal) y proliferación mediante dilución de CellTrace Violet. El perfil metabólico se realizó en un analizador Seahorse XF96. Se evaluaron paneles de citocinas/quimiocinas del SASP y la activación de vías de señalización (ERK, p38, NFκB, Src). In vivo, ratones c-Kit Wsh/Wsh deficientes en mastocitos, con y sin reconstitución de MCs, fueron sometidos a una estimulación aguda intraperitoneal con LPS para medir las respuestas de citocinas dependientes de los MCs.

**Resultados clave:** Tras 12 semanas en cultivo, los BMMCs mostraron aumentos significativos en tamaño celular, granularidad, expresión de p16 y p21, actividad de SA-β-Gal y arresto del ciclo celular en G0/G1, con una pérdida mínima de viabilidad. El análisis metabólico reveló un desplazamiento hacia la glucólisis y una reducción de la respiración mitocondrial. El SASP de los MCs senescentes por replicación estuvo dominado por IL-23, IL-6, VEGF y CCL-2. Paradójicamente, la desgranulación máxima y la secreción de citocinas tras la activación de FcεRI (IgE/antígeno) o TLR4 (LPS) estuvieron disminuidas en los MCs senescentes, incluso mientras aumentaba la producción inflamatoria basal. La senescencia por estrés inducida por LPS produjo brotes de citocinas transitorios pero intensos, junto con arresto del ciclo celular y regulación al alza de β-Gal. In vivo, los ratones c-Kit Wsh/Wsh envejecidos reconstituidos con MCs mostraron respuestas exageradas de citocinas peritoneales ante LPS agudo, y los MCs purificados de animales tratados crónicamente con LPS exhibieron una producción basal elevada de citocinas, validando el fenotipo senescente célula-autónomo.

**Implicaciones:** Estos datos posicionan a los MCs senescentes como una población celular proinflamatoria diferenciada que contribuye a la inflamación crónica de bajo grado característica de los tejidos envejecidos. El SASP de los MCs senescentes —particularmente IL-23 e IL-6— podría amplificar los circuitos locales y sistémicos de inflammaging y potencialmente agravar condiciones asociadas al envejecimiento como las enfermedades alérgicas, la aterosclerosis y la fibrosis.

**Limitaciones:** El estudio se basó en el modelo BMMC, que imita principalmente los MCs de tipo mucoso y puede no reproducir fielmente la biología de los MCs del tejido conectivo in vivo. El modelo de reconstitución in vivo utiliza un fondo de deficiencia genética de MCs (c-Kit Wsh/Wsh) que presenta efectos pleiotrópicos más allá de la ausencia de MCs. Queda pendiente la validación en humanos.