La semaglutida redujo el envejecimiento epigenético hasta en un 9 % en un ensayo aleatorizado en personas con VIH

Los agonistas del receptor de GLP-1, como la semaglutida, se utilizan ampliamente para la pérdida de peso y la protección cardiometabólica, y crece el interés por saber si actúan como gerotera­péuticos que ralenticen el envejecimiento biológico. Hasta ahora, no existían datos de ensayos aleatorizados sobre sus efectos en biomarcadores de envejecimiento. Las personas con VIH son un modelo útil porque presentan un envejecimiento biológico acelerado, inflamación persistente de bajo grado y disfunción metabólica incluso cuando la terapia antirretroviral suprime el virus. La lipohipertrofia asociada al VIH, un exceso de grasa visceral y ectópica, puede agravar estos procesos.

Se trató de un análisis epigenético exploratorio post hoc de un ensayo de fase 2b de 32 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (NCT04019197). El ensayo original asignó aleatoriamente a 108 adultos, en proporción 1:1, a semaglutida subcutánea una vez por semana (8 semanas de titulación y después 24 semanas con 1,0 mg) o placebo. Ocho participantes (15 %) de cada grupo abandonaron el estudio antes de tiempo. Se dispuso de perfiles de metilación del DNA de células mononucleares de sangre periférica, pareados al inicio y en la semana 32, de 84 participantes (45 con semaglutida y 39 con placebo). El equipo calculó 17 relojes de primera, segunda y tercera generación, incluidas versiones basadas en componentes principales diseñadas para ofrecer mayor fiabilidad en ensayos longitudinales.

Los participantes tenían en promedio 49 años; el 42 % eran mujeres, el 58 % eran de raza negra y el IMC mediano era de 32,9 kg/m². La mediana de HOMA-IR era de 2,9, la de hsCRP de 4,1, y alrededor del 35 % eran fumadores actuales. La terapia antirretroviral había durado unos 14 años en promedio. Los grupos estaban bien equilibrados, aunque los hombres representaban el 67 % del grupo de semaglutida frente al 49 % del grupo de placebo. Las edades epigenética y cronológica basales estaban fuertemente correlacionadas (r = 0,83–0,99).

En los análisis ajustados, la semaglutida redujo el envejecimiento epigenético en varios relojes de segunda y tercera generación en comparación con el placebo. PhenoAge disminuyó 4,9 años/año (p = 0,004), PCGrimAge 3,1 (p = 0,007), GrimAge V2 2,3 (p = 0,009), OMICmAge 2,2 (p = 0,009) y RetroAge 2,2 (p = 0,030). DunedinPACE, que mide el ritmo de envejecimiento, bajó 0,09 unidades, lo que equivale a un ritmo un 9 % más lento (p = 0,01). Los relojes basados en sistemas mostraron reducciones paralelas en las medidas de envejecimiento inflamatorio, cerebral y cardíaco.

Estos son los primeros datos de un ensayo aleatorizado que sugieren que un agonista del receptor de GLP-1 autorizado puede modificar los biomarcadores de envejecimiento epigenético. Los relojes que muestran efecto son los entrenados con mortalidad, morbilidad y fenotipos fisiológicos, por lo que la señal podría ser clínicamente relevante. El artículo no establece si el cambio refleja efectos directos sobre la biología del envejecimiento o efectos secundarios de la reducción de la grasa visceral y la inflamación. Los relojes epigenéticos son marcadores indirectos, y no se ha demostrado que lecturas más lentas del reloj se traduzcan en más años de vida saludable.

Los autores subrayan limitaciones importantes. El envejecimiento epigenético no estaba especificado previamente, y el análisis fue post hoc con una muestra modesta. La cohorte era específica de personas con VIH, en su mayoría con obesidad, y se siguió durante solo 32 semanas, lo que limita la generalización. Se necesitan ensayos prospectivos, con potencia estadística adecuada y centrados en los mecanismos antes de poder considerar los fármacos GLP-1 como gerotera­péuticos.