La semaglutida revierte el daño metabólico inducido por antipsicóticos en pacientes con esquizofrenia

Las personas con trastornos del espectro esquizofrénico enfrentan una esperanza de vida drásticamente reducida, impulsada en gran medida por la enfermedad cardiometabólica. Los antipsicóticos de segunda generación (ASG) como la clozapina y la olanzapina —entre los medicamentos psiquiátricos más eficaces— son conocidos por causar aumento rápido de peso, resistencia a la insulina, prediabetes y diabetes tipo 2 manifiesta. La intervención temprana antes de que el daño metabólico se consolide constituye una oportunidad terapéutica en gran medida inexplorada.

Este ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo incluyó a 73 participantes de entre 18 y 65 años procedentes de tres centros clínicos en Dinamarca, entre septiembre de 2021 y agosto de 2024. Los criterios de elegibilidad exigían un diagnóstico del espectro esquizofrénico, inicio de clozapina u olanzapina en los 5 años previos, y disregulación glucémica en estadio temprano (HbA1c 5,4–7,4%) sin tratamiento antidiabético en curso. Los participantes recibieron semaglutida subcutánea 1 mg una vez por semana o placebo equivalente durante 26 semanas como tratamiento adyuvante a su terapia con ASG existente. El desenlace primario preespecificado fue el cambio en HbA1c desde el inicio hasta la semana 26, analizado por intención de tratar. La edad media fue de 35 años, el 65% eran mujeres y el IMC medio fue de 36,1, lo que refleja la importante carga metabólica basal característica de esta población.

La semaglutida produjo una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante de HbA1c en comparación con el placebo (diferencia media −0,25%; IC 95% −0,33 a −0,16; P < .001). De forma notable, el 43% de los participantes del grupo de semaglutida alcanzaron niveles de HbA1c por debajo del 5,4% (considerado de bajo riesgo), frente a solo el 3% en el grupo placebo. Más allá de la glucemia, la semaglutida generó reducciones sustanciales en el peso corporal (−9,2 kg; IC 95% −13,3 a −5,1; P < .001), la circunferencia de cintura (−7,0 cm; IC 95% −10,6 a −3,3; P < .001) y la masa grasa (−6,1 kg; IC 95% −10,2 a −1,9; P = .006). No se observaron diferencias significativas entre los grupos en los perfiles lipídicos, las pruebas de función hepática ni la presión arterial.

De manera fundamental para una población psiquiátrica, la gravedad de los síntomas psiquiátricos no difirió entre los grupos, y los eventos adversos psiquiátricos fueron similares en ambos. Los efectos secundarios gastrointestinales —la principal preocupación de tolerabilidad de los agonistas del receptor GLP-1— fueron frecuentes en el grupo de semaglutida, pero se describieron como leves y transitorios, en consonancia con el perfil conocido de esta clase farmacológica. La tasa de finalización del ensayo fue del 78% (57 de 73 participantes), una tasa de retención razonable dada la complejidad de esta población de pacientes.

Estos resultados tienen amplias implicaciones. Demuestran que la intervención temprana con agonistas del receptor GLP-1 —antes de que la disregulación metabólica progrese hacia una diabetes tipo 2 establecida— puede revertir de manera sustancial las anomalías glucémicas y de peso asociadas a los antipsicóticos sin comprometer la estabilidad psiquiátrica. Dado que la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte prematura en la esquizofrenia, y que los efectos metabólicos de los ASG se suman a los riesgos genéticos y relacionados con el estilo de vida subyacentes, la semaglutida podría actuar como una intervención cardiometabólica modificadora de la enfermedad en esta población. El estudio se suma a un creciente conjunto de evidencia que respalda los agonistas del receptor GLP-1 en contextos psiquiátricos, y subraya la necesidad de ensayos a más largo plazo que examinen desenlaces cardiovasculares concretos.