La semaglutida reduce la inflamación un 38 %, y eso podría explicar sus beneficios para el corazón
Un análisis preespecificado del ensayo histórico SELECT revela que la semaglutida reduce drásticamente los niveles de hsCRP de forma independiente de la pérdida de peso, lo que sugiere que la reducción de la inflamación impulsa la protección cardiovascular.
Resumen
La inflamación impulsa la enfermedad cardiovascular, y un marcador en sangre llamado hsCRP permite seguirla. Este análisis del ensayo SELECT estudió a 17 604 adultos con enfermedad cardiovascular y sobrepeso u obesidad, pero sin diabetes. Los pacientes con hsCRP alta al inicio tuvieron entre 2 y 4 veces más riesgo de infarto, accidente cerebrovascular o muerte que quienes tenían niveles bajos. La semaglutida semanal redujo la hsCRP en torno a un 38 % a lo largo de dos años. El descenso comenzó en las primeras 4 semanas, antes de que se perdiera mucho peso, y también se observó en personas que perdieron poco peso. La semaglutida redujo los eventos cardiovasculares independientemente de la hsCRP inicial. Las mayores reducciones de hsCRP se asociaron con menos eventos, y los modelos sugieren que la menor inflamación explica parte del beneficio cardíaco del fármaco. Las mujeres tuvieron una mayor reducción de la hsCRP que los hombres.
Resumen detallado
La inflamación es un motor central de la aterosclerosis, pero la mayoría de las terapias cardioprotectoras se dirigen al colesterol o a la presión arterial. El ensayo SELECT demostró que la semaglutida 2,4 mg semanales redujo los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en un 20 % en adultos con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, pero sin diabetes. Este subestudio preespecificado investigó si el marcador inflamatorio proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) predice el riesgo en este grupo y si el beneficio de la semaglutida se debe en parte a una menor inflamación.
SELECT fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 804 centros de 41 países. Incluyó a 17.604 pacientes de 45 años o más, con un IMC de al menos 27 kg/m2 y antecedentes de infarto de miocardio, ictus o enfermedad arterial periférica sintomática. El seguimiento promedió 39,8 meses. La hsCRP se midió de forma centralizada al inicio y en las semanas 20, 52, 104, 156 y 208. Unos 6.011 pacientes europeos tuvieron muestras adicionales entre las semanas 4 y 16. Los análisis utilizaron modelos de Cox, que incluyeron la hsCRP como covariable dependiente del tiempo, e imputación múltiple para los datos faltantes.
La hsCRP basal fue similar en los grupos de semaglutida (media geométrica de 1,96 mg/L) y de placebo (1,91 mg/L). Predijo con fuerza los desenlaces. En comparación con niveles inferiores a 2 mg/L, los pacientes con 10 mg/L o más tuvieron razones de riesgo de 2,17 para MACE, 3,94 para muerte cardiovascular y 3,40 para muerte por cualquier causa. Cada reducción del 25 % en la hsCRP basal se asoció con un riesgo de MACE entre un 6 y un 8 % menor. Una hsCRP más alta también se relacionó con mayor peso, IMC y perímetro de cintura, y con una mayor carga de enfermedad cardiovascular.
La semaglutida redujo la hsCRP corregida por placebo en un 37,8 % (IC del 95 %: −39,7 a −35,9) a las 104 semanas, con un nadir de la razón respecto al valor basal de 0,62 a las 52 semanas. La caída fue rápida: 12 % en la semana 4 y 19 % en la semana 8, cuando la pérdida de peso era de solo un 1,4 % y un 2,8 %. El efecto no varió según la hsCRP basal, el colesterol LDL, el uso de estatinas, el IMC ni la afección cardiovascular que motivó la inclusión. La semaglutida redujo los MACE en todos los subgrupos de hsCRP, sin interacción significativa.
Una mayor pérdida de peso se asoció con una mayor reducción de la hsCRP. Los valores de la razón respecto al valor basal con semaglutida fueron 0,82, 0,66, 0,54 y 0,43 en las categorías de pérdida de peso de menos del 5 %, del 5 % a menos del 10 %, del 10 % a menos del 15 % y del 15 % o más. Los pacientes con placebo apenas mostraron cambios, salvo con una pérdida de peso del 15 % o más (0,73). Las mujeres tuvieron una reducción mayor que los hombres (razón de tratamiento de 0,56 frente a 0,65; P<0,0001). Las reducciones de la hsCRP fueron pronósticas de un menor riesgo de MACE, y los modelos sugirieron que la menor inflamación explica parte del beneficio.
Los hallazgos respaldan la medición sistemática de la hsCRP para evaluar el riesgo residual en pacientes con enfermedad cardiovascular y exceso de peso. También sugieren que la semaglutida tiene un efecto antiinflamatorio que va más allá del peso y los lípidos. Entre las salvedades se incluyen el carácter observacional y no aleatorizado de las comparaciones de pérdida de peso y cambio de hsCRP, la ausencia de ajuste por multiplicidad, los análisis por sexo realizados post hoc y la restricción a pacientes sin diabetes. La causalidad de la vía inflamatoria sigue siendo inferida, no demostrada.
Hallazgos clave
- Semaglutide reduced hsCRP by 37.8% (95% CI −39.7 to −35.9) vs placebo at 104 weeks in 17,604 patients, reaching a ratio-to-baseline nadir of 0.62 at week 52
- hsCRP fell 12% by week 4 and 19% by week 8 with semaglutide, when weight loss was only 1.4% and 2.8%
- Baseline hsCRP of 10 mg/L or above vs below 2 mg/L carried hazard ratios of 2.17 for MACE, 3.94 for cardiovascular death, and 3.40 for all-cause death
- Each 25% lower baseline hsCRP was associated with lower MACE risk: HR 0.92 on semaglutide and 0.94 on placebo
- Semaglutide reduced MACE across all baseline hsCRP subgroups (<2, 2 to <10, 10 mg/L or above) with no significant treatment interaction
- hsCRP reduction scaled with weight loss on semaglutide: ratios of 0.82, 0.66, 0.54, and 0.43 for under 5%, 5 to <10%, 10 to <15%, and 15% or more loss
- Women had a greater hsCRP reduction than men (treatment ratio 0.56 vs 0.65, P<0.0001); hsCRP effects were independent of LDL cholesterol and statin use
Metodología
SELECT fue un ensayo de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y guiado por eventos, realizado en 17.604 pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, pero sin diabetes, con un seguimiento medio de 39,8 meses. La semaglutida se escaló durante 16 semanas hasta 2,4 mg semanales y se comparó con placebo. La hsCRP se midió de forma centralizada al inicio del estudio y en las semanas 20, 52, 104, 156 y 208, con muestras tempranas adicionales en 6.011 pacientes europeos. Los análisis se realizaron por intención de tratar, mediante ANCOVA y modelos mixtos sobre la hsCRP transformada logarítmicamente, imputación múltiple (n=500) y modelos de Cox con razones de hsCRP dependientes del tiempo, ajustados por colesterol LDL, uso de estatinas y hsCRP basal. La significación estadística se fijó en el 5 %, sin ajuste por multiplicidad.
Limitaciones del estudio
Los vínculos entre el cambio en la hsCRP, la pérdida de peso y los resultados clínicos se basan en comparaciones de subgrupos observacionales y no aleatorizadas, por lo que no es posible establecer causalidad, y no se aplicó ningún ajuste por multiplicidad. Las diferencias entre mujeres y hombres se evaluaron de forma post hoc, y los resultados se aplican a pacientes con enfermedad cardiovascular establecida y sobrepeso u obesidad, pero sin diabetes, que en general recibían un buen tratamiento. SELECT fue un ensayo patrocinado por Novo Nordisk, con acceso a los datos controlado por el patrocinador; las declaraciones de conflictos de intereses de los autores no se incluyeron en el texto proporcionado.
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