Científicos Crean los Primeros Relojes de Edad Biológica Multiómicos para Ratones

Medir la edad biológica —qué tan viejo es realmente un organismo en términos de salud y función— es más informativo que la edad cronológica por sí sola; sin embargo, los sofisticados relojes de edad biológica de «segunda generación» han existido hasta ahora únicamente para humanos. Este estudio llena ese vacío para ratones de laboratorio, un paso fundamental para acelerar la investigación preclínica en longevidad.

El equipo siguió dos cohortes de ratones C57BL/6NIA de forma longitudinal a lo largo de toda su vida (mediana de 914 días), recopilando puntuaciones del índice de fragilidad, hemogramas completos (CBC), metabolómica plasmática y datos de metilación del DNA a escala genómica a partir de sangre en hasta cinco puntos temporales distintos. Los ratones superaron los parámetros típicos de esperanza de vida en laboratorio, lo que confirmó condiciones de alojamiento saludables. Para el entrenamiento de los modelos ómicos se utilizaron únicamente animales control no tratados, excluyendo a los ratones de un estudio de intervención con NMN en curso.

Mouse PhenoAge se construyó en un proceso de tres pasos: (1) un modelo de regresión lineal univariante predijo los días hasta la muerte a partir de la edad cronológica; (2) un modelo elastic net predijo los días hasta la muerte a partir de los ítems del índice de fragilidad, las medidas del CBC y la edad; (3) la supervivencia predicha se transformó matemáticamente de vuelta a un valor equivalente en edad. Este resultado compuesto captura tanto la salud fenotípica como el riesgo de mortalidad, de forma análoga al marco humano PhenoAge desarrollado por Levine y sus colaboradores.

A continuación se entrenaron tres relojes ómicos mediante validación cruzada leave-one-out para predecir Mouse PhenoAge: DNAm PhenoAge (metilación del DNA a escala genómica mediante el Infinium Mouse Methylation BeadChip), Mtb PhenoAge (metabolómica plasmática global mediante UPLC-MS/MS a través de Metabolon) y MultiOmic PhenoAge (que combina ambos tipos de datos). Todos los modelos incorporaron el sexo como covariable binaria. De manera crucial, los residuos de estos relojes —la diferencia entre la Mouse PhenoAge predicha y la real— se asociaron de forma significativa con la esperanza de vida restante incluso entre ratones de la misma edad cronológica, validado mediante análisis de supervivencia de Kaplan–Meier y pruebas log-rank estratificadas por cuantiles de los residuos de los relojes.

Estos relojes representan un avance práctico para el campo: en lugar de esperar años para obtener resultados de supervivencia en estudios preclínicos, los investigadores podrían utilizar mediciones multiónicas en sangre en un único punto temporal para estimar la edad biológica y estratificar a los animales según su riesgo de mortalidad. Esto podría acortar considerablemente los estudios de envejecimiento con intervención en ratones y reducir su costo, permitiendo una traducción más rápida de las intervenciones en longevidad hacia el desarrollo clínico.