Restaurar la salud mitocondrial en los macrófagos bloquea la muerte del hueso mandibular causada por los bisfosfonatos

Los bisfosfonatos son un pilar del tratamiento para enfermedades de resorción ósea, como la osteoporosis, la enfermedad de Paget y las metástasis óseas por cáncer. Sin embargo, el uso prolongado —especialmente de bisfosfonatos nitrogenados potentes como el ácido zoledrónico (ZA)— conlleva un riesgo grave de osteonecrosis de mandíbula relacionada con bisfosfonatos (BRONJ), caracterizada por la degradación gingival, exposición de hueso necrótico e infección. A pesar de su importancia clínica, los mecanismos celulares y moleculares que impulsan la BRONJ han permanecido poco comprendidos, lo que limita las estrategias de prevención.

Este estudio de Zhang et al. establece que el ZA deteriora directamente la función bioenergética mitocondrial en los macrófagos. Mediante secuenciación de RNA en masa de macrófagos derivados de médula ósea (BMDMs), los autores encontraron que las mitocondrias eran el componente celular más enriquecido entre los genes expresados diferencialmente tras el tratamiento con ZA, con sobreexpresión de genes vinculados a la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y el metabolismo. Los ensayos funcionales confirmaron un potencial de membrana mitocondrial elevado (ΔΨm), aumento de especies reactivas de oxígeno mitocondriales (mtROS) y mayor densidad mitocondrial con un cambio hacia morfología esférica —características distintivas del estrés mitocondrial—. Esta alteración bioenergética activó HIF-1α, un factor de transcripción proinflamatorio maestro, que promueve la polarización de los macrófagos hacia el fenotipo M1, con elevación de iNOS, IL-1β, IL-6 y TNF-α. En un modelo murino de BRONJ, los ratones tratados con ZA mostraron persistencia en la apertura del alvéolo dental, formación de hueso necrótico, reducción de la densidad mineral ósea, supresión de los vasos de tipo H y un marcado aumento de macrófagos de tipo M1 (F4/80+CD86+) junto con una reducción de células de tipo M2 (F4/80+CD206+).

Un hallazgo mecanístico crucial es que el ZA inhibe el flujo autofágico —específicamente la mitofagia— mediante la activación del eje de señalización TLR4-MyD88/PI3K-AKT-mTOR. Esto impide la eliminación de las mitocondrias disfuncionales, manteniendo la producción de superóxido y perpetuando la inflamación. La deleción genética de Atg5 (un gen esencial de la autofagia) específicamente en células inmunitarias innatas confirmó esta vía: los ratones deficientes en Atg5 mostraron maduración alterada del autofagosoma y lesiones de tipo BRONJ notablemente más graves en comparación con los controles, lo que subraya el papel protector de la mitofagia.

Para aprovechar terapéuticamente estos hallazgos, los investigadores diseñaron nanopartículas dirigidas al hueso (ZDPR) que co-administran ZA y rapamicina (RAPA), un inhibidor de mTOR que reactiva la autofagia. Las ZDPR restauraron eficazmente la degradación mitocondrial y la biofunción en los macrófagos, desplazaron la polarización macrofágica hacia un fenotipo antiinflamatorio y previnieron el desarrollo de BRONJ in vivo. Más allá de la prevención de la BRONJ, las ZDPR también demostraron eficacia en el tratamiento de la osteoporosis y las metástasis óseas osteolíticas en modelos murinos, lo que sugiere una amplia utilidad terapéutica para las enfermedades de resorción ósea.

Estos hallazgos reencuadran la patogénesis de la BRONJ en torno a la disfunción mitocondrial de los macrófagos y la mitofagia deteriorada, en lugar de centrarse exclusivamente en la supresión de los osteoclastos. La plataforma de nanopartículas ZDPR de doble función ofrece un enfoque clínicamente traducible para mantener los beneficios protectores óseos de los bisfosfonatos mientras se neutralizan sus efectos secundarios inflamatorios. Las advertencias incluyen la dependencia de modelos murinos, que pueden no reproducir fielmente la BRONJ humana, y la necesidad de perfilar la farmacocinética y la seguridad antes de la aplicación clínica.