La denervación renal calma la rigidez cardíaca impulsada por el inflamasoma en un nuevo modelo murino de HFpEF de múltiples impactos

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) representa más de la mitad de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y se prevé que predomine a medida que envejezcan las poblaciones; sin embargo, los fármacos que funcionan en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida han fracasado en gran medida en este caso. Un obstáculo es que la HFpEF surge de varios problemas superpuestos, entre ellos el envejecimiento, el estrés metabólico, la hipertensión, la inflamación y la hiperactividad del sistema nervioso simpático, y los modelos animales simples reproducen solo algunos de ellos.

Los autores crearon un modelo murino de «3 golpes»: ratones machos C57BL/6J de 18 meses a los que se administró una dieta alta en grasa más L-NAME (un inhibidor de la óxido nítrico sintasa) durante 5 semanas. Lo compararon con controles jóvenes, ratones envejecidos alimentados con dieta estándar y ratones jóvenes de 2 golpes (dieta más L-NAME). Después probaron tres intervenciones, cada una en 24 ratones (n=6 por grupo): denervación renal bilateral (extirpación quirúrgica de los nervios más fenol), el antagonista de P2X7 A438079 y el inhibidor de NLRP3 MCC950, estos dos últimos administrados mediante bomba osmótica durante 2 semanas. Las evaluaciones incluyeron ecocardiografía, presión arterial con manguito en la cola, prueba de agotamiento en cinta, histología, microscopía electrónica, RNA-seq y proteómica, marcadores de estrés oxidativo y ELISA de citocinas. Los experimentos mecanísticos utilizaron células H9c2 y cardiomiocitos de rata neonata estimulados con ATP 5 mM, con silenciamiento o antagonismo de P2X7.

Tanto los ratones de 2 golpes como los de 3 golpes ganaron peso y desarrollaron mayor glucosa en sangre y presión arterial. Mantuvieron una fracción de eyección normal, pero mostraron cocientes E/e′ elevados (disfunción diastólica) y paredes posteriores más gruesas. El texto completo que nos fue proporcionado quedó truncado después de los primeros resultados de caracterización del modelo, por lo que los siguientes resultados de las intervenciones proceden del resumen. Los ratones de 3 golpes también presentaron hipertrofia de cardiomiocitos, fibrosis intersticial, menor capacidad de ejercicio, citocinas inflamatorias elevadas, mayor ATP miocárdico, activación de la señalización P2X7/NLRP3, estrés oxidativo y piroptosis. La denervación renal redujo la norepinefrina sistémica y miocárdica, suprimió la activación del inflamasoma, disminuyó la fibrosis y el tamaño celular, mejoró el E/e′ y la capacidad de ejercicio, y redujo el estrés oxidativo y la lesión miocárdica. A438079 y MCC950 mejoraron cada uno la función diastólica y la capacidad de ejercicio, y redujeron la fibrosis y la hipertrofia. En los cardiomiocitos, el ATP aumentó las ROS mitocondriales, la activación del inflamasoma, la liberación de citocinas y el daño celular, efectos revertidos parcialmente por el silenciamiento o el bloqueo de P2X7.

En conjunto, los datos sugieren que la hiperactividad simpática puede impulsar un circuito inflamatorio cardíaco ATP-P2X7-NLRP3 que contribuye a la HFpEF, y que interrumpirlo a nivel del nervio, del receptor o del inflamasoma puede mejorar la función diastólica en ratones. Esto podría ayudar a identificar a los pacientes con un tono simpático elevado como candidatos a la denervación renal o a terapias dirigidas al inflamasoma.

Las salvedades son considerables. Solo se utilizaron ratones machos, los tamaños de grupo fueron pequeños (n=6) y el modelo es una aproximación de la HFpEF humana. La reversión de los efectos en las células fue solo parcial, y los experimentos celulares utilizaron una dosis alta de ATP, 5 mM. La denervación renal se realizó al inicio de la inducción de la enfermedad, por lo que evalúa la prevención y no el tratamiento de la HFpEF ya establecida. La eficacia en humanos sigue sin probarse.