La sobrecarga de fosfato impulsa la inflamación y el envejecimiento vascular en la enfermedad renal

El fosfato ha sido tratado durante mucho tiempo como un marcador bioquímico pasivo en la enfermedad renal crónica (ERC), pero la evidencia acumulada lo posiciona como un mediador activo y upstream de daño oxidativo, inflamación y envejecimiento vascular acelerado. Esta revisión exhaustiva de investigadores españoles del Hospital Universitario Reina Sofía sintetiza datos experimentales, clínicos y epidemiológicos para argumentar que la sobrecarga de fosfato constituye un síndrome fisiopatológico diferenciado —denominado 'Fosfatopatía'— que engloba disfunción endotelial, calcificación vascular, senescencia celular y desequilibrio metabólico.

En condiciones normales, el fosfato sérico está estrechamente regulado dentro de un rango de 2,5–4,5 mg/dL mediante las acciones coordinadas de FGF23, Klotho y PTH. En la ERC, la pérdida progresiva de la filtración glomerular altera este eje: FGF23 y PTH aumentan de forma compensatoria pero en última instancia causan daño —incluyendo hipertrofia ventricular izquierda, inmunosupresión y anemia—, mientras que la expresión de Klotho disminuye, desencadenando señalización profibrótica Wnt/β-catenin y TGF-β. Una vez que el eGFR cae por debajo de 30 mL/min/1,73 m², sobrevienen hiperfosfatemia manifiesta y trastorno mineral óseo asociado a la ERC.

A nivel molecular, el fosfato extracelular que supera 3 mM penetra en las células musculares lisas vasculares (VSMCs) a través del cotransportador PiT-1, desencadenando especies reactivas de oxígeno (ROS) derivadas de la NADPH oxidasa (NOX4), activación de NF-κB y expresión de mediadores osteogénicos (Runx2, osteocalcina) y citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α). Este eje ROS–NF-κB crea un bucle de retroalimentación autoamplificado que promueve la calcificación vascular, la disfunción endotelial y el síndrome de malnutrición–inflamación–aterosclerosis (MIA) —caracterizado por hipoalbuminemia, pérdida muscular y PCR elevada— aumentando sustancialmente la mortalidad cardiovascular en pacientes en diálisis. Cabe destacar que las ROS inducidas por fosfato también deterioran la renovación de células madre hematopoyéticas, contribuyendo a la anemia resistente a eritropoyetina.

La revisión destaca dos biomarcadores emergentes: el cociente fosfato urinario/nitrógeno ureico urinario (P/UUN), que distingue la ingesta de fosfato inorgánico del fosfato unido a proteínas y ofrece una evaluación dietética temprana incluso en sujetos con función renal normal; y el miR-125b circulante, un regulador negativo de la transdiferenciación osteogénica de las VSMCs cuyos niveles bajos predicen de forma independiente la progresión de la calcificación vascular en la enfermedad renal terminal, más allá de los marcadores minerales tradicionales. Las partículas calcioprotéicas (CPPs) también se analizan como integradoras de las respuestas oxidativas e inflamatorias impulsadas por el fosfato.

Desde el punto de vista terapéutico, los autores abogan por actuar sobre la carga de fosfato en lugar de hacerlo únicamente sobre el fosfato sérico. Las estrategias incluyen la restricción de aditivos de fosfato inorgánico en alimentos procesados, quelantes de fosfato sin calcio, suplementación con magnesio y zinc, y activación farmacológica de AMPK y SIRT1 para restaurar las defensas antioxidantes. La revisión también señala que el desequilibrio del fosfato es bidireccional —la hipofosfatemia, como la observada en trastornos hereditarios hipofosfatémicos o en el síndrome de Fanconi, conlleva sus propios riesgos, entre ellos osteomalacia y disfunción renal—, lo que subraya la importancia de mantener el fosfato dentro de un rango fisiológico estrecho.