La prevención farmacológica de la enfermedad de Alzheimer está ahora al alcance

La enfermedad de Alzheimer (EA) progresa silenciosamente durante décadas, con pérdida neuronal ya en curso mucho antes de que aparezca cualquier síntoma cognitivo. Esta realidad biológica implica que el tratamiento iniciado en la etapa de demencia suele llegar demasiado tarde para modificar de forma significativa el curso de la enfermedad, premisa central que impulsa al campo hacia la prevención farmacológica. Esta perspectiva de 2025 publicada en Nature Reviews Neurology sintetiza el panorama actual de las estrategias de prevención, abarcando la selección de pacientes guiada por biomarcadores, los ensayos clínicos en curso y los desafíos de la traslación.

La base de la prevención es la detección temprana. Los biomarcadores centrales de la EA —incluidos el cociente Aβ42/Aβ40 en LCR, la tau fosforilada (p-tau181, p-tau217), las imágenes PET de amiloide y tau, y la cadena ligera de neurofilamentos (NfL)— pueden detectar la patología de la EA décadas antes de la aparición de síntomas, con una sensibilidad y especificidad del 90–95 %. De manera relevante, los biomarcadores en sangre, en especial el cociente de tau217 fosforilada respecto a la no fosforilada (%p-tau217), se aproximan ahora a la precisión de las pruebas de LCR aprobadas por la FDA, lo que ofrece una herramienta de cribado escalable y mínimamente invasiva, adecuada para la atención primaria y los programas de prevención en grandes poblaciones. Sin confirmación mediante biomarcadores, aproximadamente un tercio de los diagnósticos clínicos de EA son incorrectos.

La prevención se clasifica en primaria (antes de que exista cualquier patología), secundaria (patología presente pero sin síntomas) y terciaria (sintomática pero en fase previa a la demencia). El artículo se centra en la prevención primaria y secundaria, donde los anticuerpos monoclonales anti-amiloide constituyen las herramientas farmacológicas más avanzadas. Agentes aprobados por la FDA como el lecanemab y el donanemab han demostrado eliminación de placas de amiloide y enlentecimiento del deterioro clínico en la EA sintomática temprana, aportando prueba de concepto mecanicista para su uso en etapas más precoces. Varios ensayos de fase II/III están probando actualmente estos anticuerpos en individuos cognitivamente no deteriorados con patología amiloide confirmada por biomarcadores.

La EA de determinación genética —EA autosómica dominante (EAAD) y EA asociada al síndrome de Down— proporciona poblaciones modelo para la investigación en prevención. Los estudios de historia natural han caracterizado cronologías precisas de biomarcadores en estos grupos, lo que permite diseños de ensayos más cortos y eficientes. El modelo estatina-hipercolesterolemia familiar se cita como un paralelismo histórico: demostrar eficacia en una cohorte genética de alto riesgo antes de extrapolar a poblaciones esporádicas más amplias. Sin embargo, existen diferencias mecanicistas clave: la EAAD implica sobreproducción de amiloide, mientras que la EA esporádica refleja con mayor frecuencia un deterioro en su eliminación, lo que complica la extrapolación directa. Otras modalidades terapéuticas en investigación incluyen moduladores de la gamma-secretasa, anticuerpos anti-tau, inmunoterapias activas y estrategias basadas en RNA dirigidas a la traducción de la proteína precursora del amiloide (APP).

Un desafío crítico es el diseño de los ensayos: demostrar beneficio clínico en prevención primaria requiere tamaños muestrales enormes y un seguimiento de una década. Los criterios de valoración sustitutos basados en biomarcadores —en particular la eliminación de amiloide medida por PET— pueden posibilitar la Aprobación Acelerada de la FDA, acortando los plazos, aunque exigen estudios confirmatorios posteriores. Los autores subrayan que los cambios en los biomarcadores deben estar causalmente vinculados a los resultados clínicos, para evitar los errores observados en otras áreas terapéuticas donde las mejoras en variables sustitutas no se tradujeron en beneficios clínicos. En definitiva, los autores sostienen que la implementación de la prevención guiada por biomarcadores, respaldada por diseños de ensayos innovadores y análisis de sangre escalables, tiene el potencial de retrasar de forma sustancial o prevenir el deterioro cognitivo asociado a la EA y reducir la carga mundial de demencia.