Pemvidutide Reduce la Grasa Hepática en un 75 % en un Ensayo de 24 Semanas sobre MASLD

La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés) afecta a una gran proporción de adultos con obesidad y síndrome metabólico, y entre el 20 y el 30 % progresa hacia la más peligrosa esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH). Hasta hace poco, no existían terapias aprobadas que abordaran tanto la acumulación de grasa hepática como la obesidad subyacente que impulsa la progresión de la enfermedad. El pemvidutide, un agonista dual unimolecular de los receptores de GLP-1 y glucagón, fue diseñado para actuar sobre ambas vías: la activación del receptor de GLP-1 suprime el apetito y reduce la ingesta calórica, mientras que la activación del receptor de glucagón estimula directamente la oxidación hepática de ácidos grasos e inhibe la lipogénesis de novo — un mecanismo no disponible con la monoterapia con GLP-1.

Este estudio de 24 semanas fue una extensión doble ciego de 12 semanas de un ensayo controlado aleatorizado principal (NCT05006885), registrado como NCT05292911. Sesenta y cuatro participantes que completaron la fase inicial de 12 semanas fueron incluidos, manteniendo su dosis aleatorizada original — pemvidutide 1,2 mg, 1,8 mg o 2,4 mg, o placebo salino — administrada por vía subcutánea una vez a la semana sin titulación ni intervención dietética. Los participantes tenían un IMC medio de 36,7 kg/m², un contenido medio de grasa hepática (LFC) del 22,2 % medido por MRI-PDFF, y el 26,6 % tenía diabetes tipo 2. El criterio de valoración primario fue la reducción relativa del LFC respecto al valor basal a las 24 semanas.

Las tres dosis de pemvidutide produjeron reducciones estadísticamente significativas de la grasa hepática en comparación con el placebo (p <0,001). Los grupos de 1,2 mg, 1,8 mg y 2,4 mg lograron reducciones relativas del LFC del 56,3 %, 75,2 % y 76,4 % respectivamente, en comparación con el 14,0 % del placebo. Con la dosis de 1,8 mg, el 84,6 % de los participantes alcanzó una reducción del LFC ≥50 %, y el 53,8 % logró la normalización (LFC ≤5 %). El peso corporal se redujo un 6,2 % en comparación con el placebo (p <0,001). Los criterios de valoración secundarios, incluidos el ALT sérico, la MRI cT1 (un marcador de inflamación hepática) y los biomarcadores relacionados con la fibrosis, también mostraron mejoras significativas. El fármaco fue bien tolerado en todas las dosis, con una baja incidencia de eventos adversos.

Estos resultados son clínicamente relevantes porque demuestran que el tratamiento continuado más allá de las 12 semanas genera beneficios adicionales — la reducción de grasa hepática casi se duplicó entre la semana 12 y la semana 24 en algunos grupos de dosis. El componente de glucagón parece proporcionar beneficios hepáticos directos más allá de lo que lograría la pérdida de peso por sí sola, lo que podría ser especialmente importante para pacientes con MASH establecida que necesitan una mejoría hepática rápida y sustancial. El pemvidutide también redujo el peso corporal, abordando el factor metabólico de fondo de la enfermedad, lo que lo distingue de las terapias hepáticas actualmente aprobadas, como el resmetirom, que no actúan sobre el peso.

Las limitaciones incluyen el tamaño de muestra relativamente pequeño (64 participantes), la ausencia de biopsia hepática para confirmar la resolución histológica de la MASH o la regresión de la fibrosis, una duración corta de 24 semanas, y la cohorte predominantemente hispana, lo que puede limitar la generalización de los resultados. No se empleó titulación de dosis, lo cual es inusual para los agentes basados en GLP-1. Se necesitan ensayos más prolongados con criterios de valoración basados en biopsia para confirmar si las mejoras observadas en los biomarcadores se traducen en resolución histológica de la MASH y beneficio sobre la fibrosis.