Pelacarsen reduce la Lp(a) un 78 %, pero no logra disminuir los infartos ni los accidentes cerebrovasculares
El ensayo Lp(a)HORIZON halló que pelacarsen redujo drásticamente la lipoproteína(a), pero no disminuyó los eventos cardiovasculares, por lo que las esperanzas quedan puestas en los fármacos siRNA de próxima generación.
Resumen
La lipoproteína(a), o Lp(a), es una partícula heredada que transporta colesterol, aumenta el riesgo de enfermedad cardíaca y estenosis aórtica, y apenas se modifica con la dieta o el ejercicio. El ensayo Lp(a) HORIZON evaluó pelacarsen, un fármaco antisentido que reduce la producción de Lp(a) en el hígado, en personas con Lp(a) elevada y enfermedad cardiovascular ya establecida. Pelacarsen redujo la Lp(a) en aproximadamente un 78 % y el colesterol LDL en aproximadamente un 13 %; sin embargo, a lo largo de casi cinco años no disminuyó el riesgo combinado de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o revascularización urgente (HR 1,02). Los resultados también fueron neutros en quienes tenían una Lp(a) muy elevada. La interrupción del tratamiento por efectos secundarios fue mucho mayor con el fármaco (20,6 % frente a 7,5 %). Los investigadores señalan que esto podría poner fin al recorrido de pelacarsen, pero no a la hipótesis de la Lp(a). Siguen en marcha ensayos en prevención primaria, en estenosis aórtica y con fármacos de ARNip.
Resumen detallado
La lipoproteína(a), o Lp(a), es una partícula determinada genéticamente y altamente aterogénica que aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y de estenosis aórtica. Aproximadamente una de cada cinco personas en el mundo tiene niveles elevados. A diferencia del colesterol LDL, se considera que la Lp(a) no es modificable mediante la dieta ni la actividad física, razón por la cual los fármacos dirigidos a ella han despertado un enorme interés como forma de reducir el riesgo cardíaco hereditario.
El ensayo Lp(a) HORIZON evaluó pelacarsen, un oligonucleótido antisentido que degrada el mRNA hepático que codifica la apolipoproteína(a), un paso clave en la producción de Lp(a). Los participantes tenían la Lp(a) elevada y enfermedad cardiovascular establecida. Pelacarsen redujo la Lp(a) en un 77,7 % estimado y el colesterol LDL en un 13,3 % en comparación con el placebo. Aun así, a lo largo de casi cinco años no redujo el criterio de valoración principal, compuesto por muerte cardiovascular, ictus no mortal, infarto de miocardio no mortal o revascularización coronaria urgente (HR 1,02; IC del 95 %: 0,90-1,15).
El resultado neutro se mantuvo en todos los análisis. En las personas con una Lp(a) de 90 mg/dL o superior, el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) fue de 1,00. Los criterios de valoración compuestos modificados y cada uno de los resultados individuales tampoco mostraron beneficio. La tolerabilidad fue un problema: el 20,6 % de las personas que recibieron pelacarsen suspendió el tratamiento por eventos adversos, frente al 7,5 % con placebo.
Steven Nissen afirmó que este podría ser el final de pelacarsen, pero no de la hipótesis de la Lp(a). Donald Lloyd-Jones señaló que los participantes ya tenían un LDL (mediana de 64,6 mg/dL) y una presión arterial (125 mmHg) muy bien optimizados, por lo que quizá quedaba poco riesgo residual por eliminar. Los ensayos en curso están evaluando la prevención primaria, la estenosis aórtica y varias terapias con siRNA, posiblemente en personas más jóvenes y durante períodos más largos.
En la práctica, el ensayo no cambia la importancia de controlar el colesterol LDL y la presión arterial, ni justifica descartar la Lp(a) como marcador de riesgo. Salvedades: se trata de un solo fármaco, una sola población y una comunicación presentada en un congreso; se necesitan datos completos revisados por pares, y otros fármacos o una intervención más temprana aún podrían mostrar beneficio.
Hallazgos clave
- Pelacarsen cut Lp(a) by 77.7% and LDL cholesterol by 13.3% versus placebo in people with existing cardiovascular disease.
- The primary endpoint showed no benefit over nearly 5 years (HR 1.02, 95% CI 0.90-1.15).
- Patients with Lp(a) of 90 mg/dL or higher also saw no benefit (HR 1.00).
- Side effects led to discontinuation in 20.6% on pelacarsen versus 7.5% on placebo.
- siRNA drugs and primary prevention trials continue to test whether lowering Lp(a) can reduce cardiovascular risk.
Metodología
Este es un reportaje de noticias sobre un ensayo aleatorizado y controlado con placebo, presentado como novedad de última hora en la reunión anual de la AHA, con comentarios del investigador principal y de un panelista. MedPage Today es un medio de noticias médicas de reputación, pero la evidencia proviene de una presentación en un congreso, no de un artículo completo revisado por pares.
Limitaciones del estudio
El artículo está truncado y se basa en una presentación en un congreso; los datos completos sobre seguridad, subgrupos y detalles estadísticos deben verificarse en el artículo publicado. Los resultados se aplican a pelacarsen en prevención secundaria y podrían no extenderse a los fármacos de siRNA, la prevención primaria, las personas más jóvenes ni un seguimiento más prolongado.
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