Las enzimas PARP y sus inhibidores transforman el tratamiento del cáncer y más allá

**Por qué importa:** La familia de enzimas PARP se sitúa en la intersección del mantenimiento del genoma, la regulación inmunitaria y el metabolismo. A medida que los inhibidores de PARP se consolidan como piedra angular de la oncología de precisión —y adquieren una relevancia creciente en enfermedades infecciosas y degenerativas—, comprender su biología completa resulta fundamental para los clínicos e investigadores que navegan un panorama terapéutico en expansión.

**Qué se estudió:** Esta revisión exhaustiva de 2025 sintetiza la clasificación, la estructura de dominios y las funciones biológicas de los 17 miembros de la familia PARP, y detalla los mecanismos patológicos en cáncer, infección viral, neurodegeneración, enfermedad cardiovascular y trastornos metabólicos. Los autores abordan de forma sistemática los mecanismos de acción de los PARPi —incluidas la letalidad sintética y el atrapamiento de PARP—, las aprobaciones clínicas, las vías de resistencia, los eventos adversos y las estrategias terapéuticas de nueva generación.

**Hallazgos clave:** PARP1, PARP2 y PARP3 son los principales respondedores a la reparación del DNA, coordinando la reparación por escisión de bases, la reparación de roturas de cadena simple, la recombinación homóloga y la unión de extremos no homólogos mediante PARilación. Las tanquirasas (PARP5A/B) regulan la biología de los telómeros y la señalización Wnt/β-catenina a través de dominios de repetición de anquirina y SAM. Los miembros catalíticamente atenuados —PARP9, PARP13, PARP14— funcionan como mono-ADP-ribosiltransferasas o efectores de señalización en la inmunidad innata y el metabolismo del RNA. En el plano clínico, cuatro PARPi aprobados explotan la letalidad sintética en tumores con deficiencia en recombinación homóloga; el atrapamiento de PARP (inmovilización citotóxica de PARP en el DNA) constituye un efecto mecanísticamente diferenciado y potente. La resistencia surge mediante mutaciones de reversión en *BRCA*, restauración de la recombinación homóloga, estabilización de la horquilla de replicación, reprogramación epigenética y alteración de la dinámica fármaco-diana. Estudios preclínicos demuestran actividad antiviral de los PARPi frente a HBV, HIV y SARS-CoV-2, así como potencial terapéutico en la enfermedad de Parkinson, el ictus, la isquemia cardiaca, la fibrosis y la diabetes tipo 2.

**Implicaciones:** Más allá de la oncología, la revisión posiciona a las PARP como reguladores fundamentales en patologías relevantes para el envejecimiento: la neurodegeneración, la disfunción metabólica y el daño cardiovascular implican todos ellos una actividad PARP desregulada y depleción de NAD⁺. Los enfoques de nueva generación —entre ellos los degradadores de PARP basados en PROTAC, los inhibidores selectivos por isoforma y las combinaciones racionales con inhibidores de ATR/CHK1, bloqueo de puntos de control inmunitarios o moduladores epigenéticos— ofrecen vías para superar la resistencia y ampliar la utilidad clínica. La biopsia líquida y la selección de pacientes guiada por biomarcadores funcionales podrían personalizar aún más el tratamiento.

**Advertencias:** Al tratarse de una revisión narrativa, no se generan datos experimentales originales; las conclusiones dependen de la calidad y el alcance de los estudios citados. Muchas aplicaciones no oncológicas permanecen en fase preclínica. Los mecanismos de resistencia y las funciones específicas de cada isoforma están incompletamente caracterizados, y las toxicidades específicas de tejido (hematológicas, gastrointestinales y orgánicas) continúan limitando un uso más amplio.