La metilación paradójica del DNA activa la telomerasa en muchos tipos de cáncer

La reactivación de la telomerasa es un sello distintivo del cáncer, ya que permite a las células malignas evitar el acortamiento de los telómeros que, de otro modo, limitaría su división. La causa más conocida es un par de mutaciones en el promotor de *TERT* (C228T y C250T), pero muchos tumores expresan telomerasa sin ellas. Esta laguna en el conocimiento ha atraído la atención hacia la regulación epigenética, en particular hacia una región llamada THOR (TERT Hypermethylated Oncological Region).

Se trata de una minirrevisión narrativa, no de un experimento nuevo. Los autores sintetizan estudios publicados desde finales de la década de 1990 hasta 2024, resumidos en una tabla cronológica. Los estudios abarcan desde los primeros trabajos con líneas celulares hasta el estudio pancáncer de 2019 que definió formalmente THOR. Utilizan métodos como la secuenciación con bisulfito, la pirosecuenciación, la PCR específica de metilación y la secuenciación dirigida. La idea central es que THOR, situada aguas arriba del promotor central, se comporta de forma paradójica. Su hipermetilación se asocia con una mayor expresión de *TERT*, mientras que el promotor proximal, alrededor del sitio de inicio de la transcripción, permanece hipometilado y accesible. Un mecanismo propuesto es que la metilación en THOR bloquea represores como CTCF, mientras que un promotor proximal abierto, con marcas de histonas activas, permite que la ARN polimerasa II impulse la transcripción. Esta distinción entre lo distal y lo proximal podría explicar hallazgos antiguos aparentemente contradictorios que trataban el promotor como una sola unidad.

La revisión informa de metilación de THOR en gliomas y en cánceres hepatocelular, de próstata, de tiroides, gástrico, de mama y de vejiga, así como en neoplasias hematológicas, incluidas leucemias, linfomas de células B y linfoma cutáneo de células T (CTCL). Con frecuencia aparece en tumores sin mutaciones en el promotor de *TERT*. En el cáncer de vejiga, un estudio citado describió un 60 % de mutaciones en el promotor de *TERT* junto con un 88 % de hipermetilación de THOR. En los cánceres hematológicos, donde las mutaciones del promotor son poco frecuentes, la metilación de THOR podría ser una vía de activación dominante. Entre las asociaciones con un comportamiento agresivo figuran la recaída del cáncer de próstata, la metástasis en ganglios linfáticos del cáncer gástrico y los malos resultados en el cáncer papilar de tiroides. THOR también parece distinguir las células malignas de las benignas en el cáncer de mama y en el CTCL. La desmetilación redujo la expresión de *TERT* en modelos de cáncer de tiroides.

Los autores sugieren que la metilación de THOR podría perfeccionar la clasificación de los tumores con «promotor de *TERT* de tipo silvestre» y servir como marcador diagnóstico o pronóstico. Dado que es epigenética, podría ser adecuada para su detección en ADN tumoral circulante, aunque este concepto aún es incipiente. En el plano terapéutico, los inhibidores de las ADN metiltransferasas actúan en todo el genoma y carecen de especificidad, por lo que se propone como estrategia futura la edición epigenética específica de locus.

La revisión señala también que THOR es una pieza de una red más amplia que incluye mutaciones del promotor, ganancias del número de copias, reordenamientos estructurales y ALT (alargamiento alternativo de los telómeros), y no un mecanismo universal. Las principales salvedades son la inconsistencia en el diseño de los ensayos, la cobertura de CpG y los umbrales entre estudios, una relación aún sin resolver con las mutaciones del promotor de *TERT* y la ausencia de validación clínica prospectiva. Que los autores describan THOR como «central y poco reconocida» es una propuesta, no un hecho establecido.