La proteína PAI-1 impulsa la resistencia a la inmunoterapia en el cáncer de pulmón — y puede ser bloqueada

Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) dirigidos al eje PD-1/PD-L1 han transformado el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) avanzado; sin embargo, menos de la mitad de los pacientes mantiene respuestas duraderas, y la mayoría experimenta progresión de la enfermedad en el plazo de un año. Una causa importante, aunque subestimada, es la supervivencia de las células cancerosas persistentes tolerantes al fármaco (DTP, por sus siglas en inglés) — una subpoblación que sobrevive al tratamiento mediante mecanismos reversibles no genéticos y que posteriormente origina la reaparición del tumor. Comprender qué sostiene a estas células es fundamental para lograr una remisión duradera.

Investigadores de la Universidad de Hiroshima utilizaron dos modelos murinos de cáncer de pulmón (adenocarcinoma LLC y carcinoma de células escamosas KLN205) implantados por vía subcutánea en ratones inmunocompetentes. Los tumores tratados con anticuerpo anti-PD-1 durante 7 días fueron extirpados, y las células cancerosas supervivientes se aislaron y definieron como células persistentes tolerantes a anti-PD-1 (aPD-1-TPs). Los análisis mediante microarray y qRT-PCR revelaron que las aPD-1-TPs presentaban una expresión marcadamente elevada de PAI-1 y de genes mesenquimales (N-cadherina, fibronectina-1, vimentina, α-SMA, TGF-β), junto con una regulación a la baja del marcador epitelial E-cadherina — un sello distintivo de la transición epitelio-mesenquimal (EMT). La secuenciación de RNA de célula única y los análisis inmunohistoquímicos confirmaron una profunda remodelación del microambiente inmunitario tumoral en los tumores tolerantes, que incluía un aumento de los macrófagos asociados al tumor (CD206+), una mayor expresión de PD-L1 en las células cancerosas, una angiogénesis incrementada (CD31+) y una reducción de los linfocitos infiltrantes de tumor CD8+.

De manera crucial, el tratamiento combinado con el inhibidor oral de PAI-1 TM5614 y el anticuerpo anti-PD-1 revirtió estos cambios de evasión inmunitaria: la expresión de genes mesenquimales disminuyó, la expresión de PD-L1 se redujo, la infiltración de macrófagos se atenuó, la angiogénesis quedó suprimida y los recuentos de linfocitos T CD8+ aumentaron en los tumores tolerantes. Esta combinación prolongó significativamente la inhibición del crecimiento tumoral en comparación con cualquiera de los agentes por separado. El inhibidor de PAI-1 SK-216 también fue evaluado y mostró efectos direccionales similares, lo que refuerza el argumento mecanístico a favor de PAI-1 como diana operativa. La señalización de TGF-β pareció mediar la EMT impulsada por PAI-1, ya que un inhibidor del receptor de TGF-β (SB-431542) bloqueó la regulación al alza de genes mesenquimales inducida por TGF-β en células LLC.

Estos hallazgos amplían trabajos previos del mismo grupo que demostraban el papel de PAI-1 en la resistencia a la quimioterapia y en los persistentes tolerantes a osimertinib en NSCLC con mutación en EGFR, evidenciando ahora un papel más amplio que abarca también contextos de inmunoterapia. La viabilidad clínica de este enfoque está respaldada por datos de fase I/II que muestran que TM5614 es biodisponible por vía oral y bien tolerado, así como por un estudio de fase II que demuestra la eficacia y seguridad de TM5614 combinado con nivolumab en pacientes con melanoma que habían progresado con nivolumab en monoterapia.

Subsisten advertencias importantes: todos los experimentos tumorales se realizaron en modelos subcutáneos murinos, los cuales pueden no reproducir fielmente el microambiente tumoral pulmonar ni las respuestas inmunitarias humanas. Las contribuciones relativas del PAI-1 intrínseco de las células cancerosas frente al PAI-1 estromal (procedente de macrófagos o fibroblastos) no fueron diseccionadas en su totalidad. La validación en NSCLC humano — incluidos estudios de biomarcadores que correlacionen los niveles tumorales de PAI-1 con los resultados de los ICI — es necesaria antes de proceder a la traslación clínica.