El inhibidor de PAI-1 TM5614 muestra prometedores resultados contra el cáncer, el envejecimiento y las enfermedades pulmonares
Un programa académico de desarrollo de fármacos de 20 años dirigido contra PAI-1 da lugar a un candidato clínico actualmente en ensayos de Fase III para LMC, melanoma y enfermedades relacionadas con la longevidad.
Resumen
El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) es un inhibidor de serina proteasa implicado en fibrosis, inflamación, trombosis, senescencia celular y cáncer. Investigadores de la Universidad de Tohoku dedicaron más de 20 años al desarrollo de inhibidores de PAI-1 de moléculas pequeñas, cribando 2 millones de compuestos virtuales y sintetizando más de 1.400 derivados hasta llegar a TM5614, su principal candidato clínico. Los ensayos iniciados por investigadores han demostrado señales de eficacia en leucemia mieloide crónica (tasa de RMP del 33% frente al 8–12% con TKI en monoterapia), melanoma resistente a nivolumab (tasa de respuesta del 24,1%) y neumonía por COVID-19. Los datos preclínicos también vinculan la inhibición de PAI-1 con una mayor esperanza de vida y una reducción de las enfermedades asociadas al envejecimiento en modelos genéticos murinos y humanos, incluidas poblaciones Amish con deleciones en el gen PAI-1 que viven aproximadamente 10 años más.
Resumen detallado
PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno-1) se sitúa en la intersección de la fibrinólisis, la fibrosis, la inflamación, la inmunosupresión y el envejecimiento celular, lo que lo convierte en una diana terapéutica de alto valor con amplia relevancia clínica. Esta revisión de Toshio Miyata de la Universidad de Tohoku resume más de dos décadas de desarrollo académico de fármacos que culminaron en TM5614, un inhibidor de PAI-1 de molécula pequeña administrado por vía oral que se encuentra actualmente en múltiples ensayos clínicos de Fase II y Fase III.
El proceso de descubrimiento del fármaco comenzó con la cristalografía de rayos X del PAI-1 humano, seguida de un cribado in silico de aproximadamente 2 millones de compuestos virtuales. El compuesto inicial TM5275 se optimizó mediante la síntesis de más de 1.400 derivados, lo que dio lugar a cuatro candidatos clínicos (TM5441, TM5484, TM5509, TM5614). TM5614 fue seleccionado por su superior perfil de eficacia y seguridad, y ha superado todos los estudios de seguridad no clínicos GLP requeridos. Desde el punto de vista mecanístico, TM5614 se inserta en el sitio de unión a vitronectina de PAI-1, interrumpiendo la interacción PAI-1/vitronectina y acelerando la degradación de PAI-1.
En la leucemia mieloide crónica (LMC), PAI-1 mantiene las células madre cancerosas (células madre hematopoyéticas BCR-ABL+) en el nicho quiescente de la médula ósea, protegiéndolas de los inhibidores de tirosina quinasa (ITK). Un ensayo de Fase II que combinó TM5614 con terapia ITK logró una tasa de respuesta molecular profunda (RMP) del 33%, en comparación con el 8–12% histórico obtenido con la monoterapia con ITK, sin eventos adversos graves. Un ensayo de Fase III controlado con placebo (30 pacientes por grupo) iniciado en abril de 2022 está en curso, con resultados esperados para finales de 2026.
En tumores sólidos, PAI-1 impulsa la evasión inmunitaria mediante la regulación al alza de moléculas de control inmunitario como PD-L1. TM5614 redujo la expresión de dichas moléculas, suprimió los macrófagos asociados a tumores (TAM) y los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), y activó los linfocitos T citotóxicos en modelos murinos de cáncer de pulmón, cáncer de colon y melanoma. Un ensayo de Fase II en pacientes con melanoma resistente a nivolumab mostró una tasa de respuesta objetiva del 24,1% y una tasa de control de la enfermedad del 62%, comparable o superior a la combinación aprobada de nivolumab + ipilimumab, pero con un perfil de seguridad notablemente más favorable. TM5614 recibió la designación de medicamento huérfano en Japón en agosto de 2024, y un ensayo de Fase III en melanoma (62 pacientes por grupo) comenzó en febrero de 2025. También se están llevando a cabo estudios de Fase II en cáncer de pulmón de células no pequeñas y angiosarcoma.
En lo que respecta al envejecimiento y la longevidad, la evidencia es notable. Las células senescentes sobreexpresan PAI-1, y la inhibición de PAI-1 con TM5441/TM5484 suprime la senescencia replicativa in vitro. En ratones con envejecimiento acelerado por deficiencia de klotho, la inhibición genética o farmacológica de PAI-1 revirtió los principales fenotipos de envejecimiento. De forma destacada, un estudio epidemiológico en individuos Amish heterocigotos para una variante de pérdida de función del gen PAI-1 reveló que viven aproximadamente 10 años más y presentan menores tasas de diabetes y otras enfermedades relacionadas con la edad. Los beneficios preclínicos se extienden a enfermedades cardiovasculares, EPOC, enfermedad renal crónica, sarcopenia, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer y trastornos metabólicos. Los ensayos clínicos en curso incluyen la enfermedad pulmonar intersticial asociada a esclerosis sistémica (Fase II, controlada con placebo, 48 semanas) y la planificación para la trombosis asociada al cáncer (TEV). Cabe destacar que, a diferencia de los anticoagulantes, los inhibidores de PAI-1 actúan a través del sistema fibrinolítico y no prolongaron el tiempo de sangrado en estudios animales, lo que sugiere un margen de seguridad favorable.
Hallazgos clave
- TM5614 + TKI combination achieved 33% DMR in CML vs. 8–12% historical rate with TKI alone.
- In nivolumab-resistant melanoma, TM5614 + nivolumab yielded 24.1% response rate and 62% disease control rate.
- Amish heterozygotes lacking one PAI-1 gene allele live ~10 years longer with lower diabetes incidence.
- PAI-1 inhibition suppresses PD-L1 and other immune checkpoints in cancer cells, activating cytotoxic T cells.
- PAI-1 inhibitors showed anti-fibrotic, anti-thrombotic benefits in COVID-19 pneumonia with no significant adverse events.
Metodología
Se trata de una revisión narrativa que resume más de 20 años de investigación traslacional de un único grupo académico, abarcando descubrimiento de fármacos in silico, estudios preclínicos in vitro e in vivo, y múltiples ensayos clínicos de Fase I–III de iniciativa investigadora realizados principalmente en Japón. La calidad de la evidencia oscila entre datos de modelos murinos y ensayos controlados con placebo de Fase II/III.
Limitaciones del estudio
La mayoría de los datos sobre longevidad y envejecimiento provienen de modelos murinos y de una única cohorte epidemiológica Amish, lo que limita su generalizabilidad. Los ensayos de fase II son pequeños, en gran medida abiertos y realizados en instituciones japonesas, lo que introduce un posible sesgo de selección y limita la generalizabilidad étnica. El ensayo de fase II sobre COVID-19 no alcanzó su objetivo primario, aunque las tendencias sugirieron un beneficio.
¿Te ha gustado este resumen?
Recibe la última investigación sobre longevidad en tu bandeja de entrada cada semana.
Introduce tu correo electrónico para suscribirte: