El PAI-1 impulsa el crecimiento del cáncer de piel y bloquea la inmunoterapia — y su inhibición podría ser la clave

El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1) ha sido reconocido durante mucho tiempo como regulador de la fibrinólisis: bloquea los activadores del plasminógeno de tipo urocinasa y de tipo tisular (uPA y tPA), suprimiendo así la disolución de coágulos y promoviendo la trombosis. Esta revisión exhaustiva de la Universidad de Tohoku reenmarca al PAI-1 como regulador maestro del microambiente tumoral (TME) del cáncer de piel, con funciones en la evasión inmunitaria, la remodelación del estroma y la angiogénesis que lo convierten en un atractivo objetivo terapéutico en múltiples neoplasias cutáneas malignas, incluyendo el melanoma, el carcinoma basocelular, el angiosarcoma cutáneo y el linfoma cutáneo de células T.

El hallazgo clínicamente más llamativo concierne al control que ejerce el PAI-1 sobre la expresión de PD-L1 y la respuesta a la inmunoterapia. En el modelo murino de melanoma B16F10, el PAI-1 impulsa la regulación al alza de PD-L1 en células tumorales y células del estroma a través de la vía de señalización JAK2/STAT3. El bloqueo del PAI-1 reduce la abundancia de células inmunosupresoras en el sitio tumoral, incrementa la infiltración de linfocitos T citotóxicos y produce una regresión tumoral mensurable cuando se combina con anticuerpos anti-PD-1. En pacientes con melanoma, los niveles séricos basales de PAI-1 fueron significativamente más bajos en los respondedores frente a los no respondedores a la terapia anti-PD-1, y la expresión de PAI-1 en células tumorales fue igualmente mayor en los no respondedores, estableciendo al PAI-1 como biomarcador predictivo de la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitario.

El PAI-1 reconfigura el TME a través de dos poblaciones principales de células del estroma. En primer lugar, promueve la polarización M2 de los macrófagos asociados al tumor (TAMs) mediante la señalización JAK2/STAT3 e IL-6/STAT3, un mecanismo confirmado en melanoma, cáncer gástrico, cáncer colorrectal y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello tanto por secuenciación de RNA de célula única como por modelos experimentales. La secuenciación de célula única en cáncer gástrico mostró que el mRNA de PAI-1 era más elevado en el tejido tumoral en comparación con el tejido normal adyacente, y se correlacionó con un estadio clínico avanzado, un pronóstico general más desfavorable y una mayor infiltración de macrófagos M2. En segundo lugar, el PAI-1 activa los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs): en el carcinoma de células escamosas de esófago, los CAFs tratados con cisplatino secretan PAI-1, que luego promueve la supervivencia tumoral y reduce la eficacia de la quimioterapia; los pacientes con CAFs positivos para PAI-1 presentaron una supervivencia libre de progresión significativamente menor. En el carcinoma de células escamosas de cuello uterino, el PAI-1 derivado de CAFs impulsa la transición endotelial-mesenquimal en células endoteliales linfáticas, iniciando la linfangiogénesis asociada al tumor y facilitando la metástasis linfática.

El papel proangiogénico del PAI-1 resulta paradójico dado que se trata de un inhibidor de proteasas. Al desprender las células endoteliales de la vitronectina y redirigirlas hacia matrices ricas en fibronectina, y al proteger a las células endoteliales de la apoptosis mediada por el ligando Fas desencadenada por hipoxia o VEGF, el PAI-1 sostiene la neovascularización que los tumores sólidos requieren para crecer y diseminarse. En el angiosarcoma cutáneo —un tumor vascular que surge de células tumorales de origen endotelial— el PAI-1 induce factores proangiogénicos que incluyen IL-23p19, VEGF-C y CXCL5, y su nivel de expresión se correlaciona con el pronóstico del paciente, convirtiéndolo en un objetivo terapéutico especialmente directo en esta neoplasia maligna.

Las implicaciones traslacionales ya están siendo sometidas a evaluación clínica. El inhibidor de PAI-1 de molécula pequeña TM5614 se encuentra actualmente bajo evaluación en un ensayo de fase 2 para el angiosarcoma cutáneo (jRCT2021230016), y se están llevando a cabo o han concluido ensayos adicionales dirigidos al melanoma, con un total de cuatro ensayos registrados. De manera relevante, la revisión señala que las concentraciones fisiológicas de PAI-1 promueven la invasión tumoral y la angiogénesis, mientras que los niveles suprafisiológicos inhiben paradójicamente la angiogénesis —una dependencia de dosis que las estrategias de dosificación clínica deberán tener en cuenta—. La heterogeneidad de los subtipos de CAFs (CAFs de tipo miofibroblasto RGS5+, CAFs de matriz y CAFs inmunomoduladores) también varía según el grado de malignidad tumoral, lo que añade complejidad a la hora de predecir qué pacientes se beneficiarán más de la terapia dirigida contra el PAI-1.