Descifrando el envejecimiento ovárico: nuevas terapias buscan extender la esperanza de vida reproductiva femenina

La infertilidad afecta actualmente a cerca de 48 millones de parejas en todo el mundo, y el envejecimiento ovárico es uno de los factores más determinantes de la infertilidad de origen femenino. A medida que las mujeres retrasan cada vez más la maternidad por razones laborales y sociales, comprender e intervenir en el envejecimiento ovárico se ha convertido en una prioridad clínica y de salud pública de primer orden. Esta mini-revisión de 2025 de la Escuela de Medicina de la Universidad de Teikyo consolida el conocimiento mecanístico actual y examina el panorama terapéutico orientado a preservar la reserva ovárica.

La fisiopatología del envejecimiento ovárico es multifactorial. Las mujeres nacen con un conjunto finito de folículos primordiales (~1–2 millones al nacer), que desciende a 300.000–400.000 en la menarquia y a aproximadamente 1.000 en la menopausia. La pérdida folicular se acelera notablemente a partir de mediados de los treinta años mediante apoptosis (atresia), agravada por el estrés oxidativo y exposiciones ambientales como el tabaco y el alcohol. La alteración hormonal sigue este mismo curso: la disminución del número de folículos reduce la inhibina B y la AMH, lo que debilita la retroalimentación negativa sobre la FSH y crea un ciclo de depleción autorreinforciante. La disfunción mitocondrial es un hilo mecanístico central: los ovocitos dependen en gran medida de la producción mitocondrial de ATP, y las mutaciones en el mtDNA relacionadas con la edad se acumulan durante el prolongado arresto en profase I que comienza en la vida fetal. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) deterioran aún más la calidad ovocitaria; las pacientes infértiles de mayor edad presentan una actividad de la superóxido dismutasa en células de la granulosa aproximadamente un 35% inferior a la de los controles fértiles. Los factores genéticos (mutaciones en *FOXL2*, variantes del receptor de FSH) y la desregulación epigenética (alteraciones en la metilación del DNA, modificaciones de histonas) agravan estos déficits, mientras que la secuenciación de RNA de célula única revela una infiltración de macrófagos profibróticos dependiente de la edad en el estroma ovárico, que compromete el aporte de nutrientes y factores de crecimiento a los folículos.

En el frente terapéutico, diversas estrategias están ganando terreno. Las terapias antioxidantes y dirigidas a las mitocondrias —entre ellas CoQ10, resveratrol, melatonina, dimetil fumarato, mitoquinona y el péptido de unión a cardiolipina elamipretide (actualmente en ensayos de Fase III para trastornos mitocondriales)— muestran resultados prometedores en estudios preclínicos y clínicos tempranos en cuanto a la reducción de ROS, la protección de la integridad del mtDNA y la mejora de la calidad ovocitaria. La suplementación con DHEA mejora los marcadores de reserva ovárica (AMH, inhibina B, AFC) con ganancias de AFC del 12–25% registradas en ensayos clínicos aleatorizados de pequeño tamaño, y la suplementación con IGF-1/VEGF muestra beneficios paralelos en la respuesta folicular. La inyección intraovárica de plasma rico en plaquetas (PRP), revisada en 542 mujeres con insuficiencia ovárica primaria (POI) o baja respuesta ovárica, elevó la AMH en una media ponderada de 0,32 ± 0,10 ng/mL y alcanzó una tasa de embarazo clínico del 9%. La activación in vitro (IVA) mediante modulación de la vía PTEN/PI3K/AKT ha dado lugar a nacidos vivos en pacientes con POI, aunque los resultados siguen siendo inconsistentes. Los agonistas y antagonistas de la GnRH se utilizan para suprimir las gonadotropinas durante la quimioterapia, aunque su eficacia protectora de la fertilidad sigue siendo controvertida debido a la importante heterogeneidad entre los distintos tipos de cáncer. La criopreservación y el trasplante de tejido ovárico (OTC) continúa expandiéndose como opción de preservación de la fertilidad.

La revisión también destaca el eje *FOXL2*–ERβ–receptor de progesterona como un centro regulador de la dinámica folicular, señalando que moduladores selectivos del receptor de progesterona como el acetato de ulipristal presentan efectos duales (y potencialmente contrapuestos) sobre el crecimiento folicular frente a la supresión de la ovulación, lo que exige una evaluación cuidadosa de su seguridad a largo plazo.

Los autores reclaman ensayos clínicos aleatorizados de mayor tamaño, una selección de pacientes estandarizada basada en biomarcadores y protocolos terapéuticos integradores que combinen antioxidantes, intervenciones hormonales y técnicas novedosas de activación folicular. Los estudios traslacionales en modelos animales siguen siendo imprescindibles antes de una adopción clínica generalizada.