El nusinersen estabiliza la respiración en adultos con AME durante más de 3 años

La debilidad de los músculos respiratorios es una característica definitoria y potencialmente mortal de la atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad neuromuscular poco frecuente causada por la pérdida del gen SMN1. En pacientes no tratados, la capacidad vital forzada (CVF%) disminuye de forma progresiva, especialmente durante la infancia, aunque la tasa se ralentiza en la edad adulta. La escoliosis, la deformidad torácica y las infecciones respiratorias recurrentes agravan la pérdida funcional. Comprender si las terapias modificadoras de la enfermedad pueden preservar la capacidad respiratoria a largo plazo es fundamental para el manejo clínico y la calidad de vida de los pacientes.

Este estudio observacional multicéntrico —el más amplio de su clase en pacientes adultos con AME— incluyó a 192 adultos distribuidos en 11 centros de neurología alemanes. Los participantes fueron tratados con nusinersen, un oligonucleótido antisentido que promueve la producción de proteína SMN a partir del gen de reserva SMN2. La cohorte fue seguida durante una mediana de 3,2 años (RIC 2,1–4,0; rango 0,2–5,2 años). Los tipos de AME representados incluyeron pacientes con tipo 2, tipo 3 y tipo 4. Los parámetros espirométricos evaluados fueron CVF%, CVF en litros, FEV1 (volumen espiratorio forzado en un segundo) y PEF (flujo espiratorio máximo). Se calcularon pendientes de regresión lineal individual por paciente, y tres modelos multivariables evaluaron la influencia de la edad, el sexo, la duración del tratamiento, la CVF% basal, el tipo de AME, el estado de deambulación y la espondilodesiss (fusión espinal) sobre la CVF% de seguimiento.

Los cuatro parámetros espirométricos se mantuvieron estables a lo largo del período de tratamiento. La tasa de cambio anual mediana para CVF% fue de +0,17% (p=0,40); para CVF en litros, de −0,002 L (p=0,59); para FEV1, de −0,014 L (p=0,06); y para PEF, de +0,025 L/s (p=0,65) —ninguna alcanzó significación estadística. Los análisis multivariables confirmaron que ninguna de las variables clínicas evaluadas —incluyendo el tipo de AME, el estado de deambulación o el antecedente de espondilodesis— predijo de forma significativa la CVF% de seguimiento. Tampoco se observó una correlación significativa entre la función respiratoria y la función motora, medida mediante la Escala Motora Funcional de Hammersmith Expandida (HFMSE).

Estos resultados tienen relevancia clínica porque los datos de historia natural demuestran un deterioro progresivo de la CVF% en pacientes adultos con AME no tratados, con tasas anuales que oscilan entre −0,2% y −1,4%. La estabilización observada aquí a lo largo de una mediana de más de tres años representa una desviación significativa de la trayectoria esperada de la enfermedad. Los hallazgos coinciden con estudios observacionales previos de menor duración, pero amplían la base de evidencia a períodos de seguimiento más prolongados. La ausencia de mejoría —en contraste con las ganancias en función motora reportadas en ensayos de nusinersen en AME adulta— puede reflejar la mayor dificultad para revertir los cambios pulmonares y torácicos estructurales ya establecidos en la edad adulta.

El estudio presenta limitaciones importantes. Al tratarse de un diseño observacional no controlado, carece de un grupo de comparación no tratado contemporáneo, lo que dificulta atribuir de forma definitiva la estabilización a nusinersen frente a una meseta natural de la enfermedad en adultos de mayor edad. La ausencia de datos en algunos puntos temporales y la heterogeneidad en la capacidad de los pacientes para realizar correctamente la espirometría constituyen limitaciones adicionales. No obstante, este trabajo representa uno de los conjuntos de datos del mundo real más completos sobre los resultados respiratorios en adultos con AME tratados con nusinersen.