Nuevo fármaco PROTAC 753b elimina células senescentes y rejuvenece las células madre sanguíneas envejecidas

A medida que el cuerpo envejece, el sistema hematopoyético se deteriora de formas que aumentan el riesgo de anemia, infecciones y cánceres de sangre. En el centro de este proceso se encuentra el declive funcional de las células madre hematopoyéticas (HSCs, por sus siglas en inglés), que acumulan marcadores de senescencia, se orientan hacia una producción sesgada hacia el linaje mieloide y pierden capacidad regenerativa. El nicho de la médula ósea, que normalmente sostiene la salud de las HSCs, se inflama de forma crónica debido a la acumulación de células senescentes que secretan factores proinflamatorios del SASP. Los fármacos senolíticos existentes presentan limitaciones, entre ellas una escasa selectividad y una peligrosa toxicidad plaquetaria, lo que genera una necesidad insatisfecha de agentes senolíticos más seguros y eficaces.

El equipo de investigación validó primero su hipótesis biológica utilizando el modelo de ratón transgénico p16-3MR, que permite la eliminación genética de células senescentes que expresan p16 mediante ganciclovir (GCV). Los ratones envejecidos tratados con GCV entre los 12 y los 24 meses mostraron una reducción en la expresión de genes de senescencia e inflamación en el tejido adiposo y en las células estromales de la médula ósea. Los ensayos de trasplante competitivo de médula ósea demostraron una mejora drástica en la capacidad de reconstitución de las HSCs y la restauración del equilibrio linfoide-mieloide en donantes envejecidos tratados con GCV. Los ensayos de dilución limitante confirmaron un rescate casi completo de la frecuencia funcional de HSCs, pasando de 1 de cada 83 (ratones envejecidos con vehículo) a 1 de cada 11 (ratones envejecidos tratados con GCV), aproximándose a la frecuencia de 1 de cada 9 observada en ratones jóvenes.

A continuación, el equipo evaluó 753b, un compuesto PROTAC que recluta tanto BCL-2 como BCL-XL hacia la ubiquitina ligasa E3 VHL para su degradación dirigida. Dado que las plaquetas carecen de expresión de VHL, 753b evita la trombocitopenia causada por navitoclax. En ratones envejecidos, el tratamiento con 753b redujo la expresión de p16 en el bazo, normalizó los recuentos plaquetarios (corrigiendo la trombocitosis asociada al envejecimiento en lugar de causar trombocitopenia) y mantuvo el peso corporal y los recuentos de glóbulos rojos, lo que confirma un perfil de seguridad favorable. La secuenciación de RNA de célula única de la médula ósea de ratones jóvenes, ratones envejecidos tratados con vehículo y ratones envejecidos tratados con 753b reveló que 753b eliminó selectivamente las poblaciones senescentes de células del nicho con capacidad de supervivencia elevada, sin alterar de forma generalizada la composición del nicho. Las firmas transcripcionales asociadas al envejecimiento en las HSCs se atenuaron significativamente, y las HSCs tratadas mostraron perfiles de expresión génica desplazados hacia estados más jóvenes.

Desde el punto de vista funcional, 753b suprimió las señales proinflamatorias tanto de las células estromales del nicho como de las células hematopoyéticas, incluidas las originadas en progenitores de neutrófilos, reequilibrando el ecosistema secretor de la médula ósea. Las células estromales mesenquimales de los animales tratados fueron rejuvenecidas funcionalmente, sustentando una formación de colonias multipotentes y con restricción de linaje significativamente mayor en ensayos de cocultivo. En conjunto, el estudio demuestra que el aclaramiento de células senescentes mediado por 753b revierte el sesgo mieloide, reduce la acumulación de daño en el DNA de las HSCs y restaura la comunicación homeostática entre las HSCs y su microentorno.

Estos hallazgos posicionan a 753b como un candidato senolítico de nueva generación con ventajas significativas respecto a los agentes de primera generación, aunque el estudio se realizó exclusivamente en ratones y la validación traslacional en humanos sigue siendo necesaria.