No Todos los Cánceres de Mama de Alto Riesgo Son Iguales: Se Revelan Diferencias de Supervivencia entre Subgrupos

El cáncer de mama con receptores hormonales positivos y HER2 negativo es el subtipo más frecuente de cáncer de mama, y durante años los clínicos han debatido con qué intensidad añadir terapias adyuvantes a la terapia endocrina. El ensayo monarchE respondió esa pregunta para una población de «alto riesgo» definida de forma amplia, al demostrar que agregar dos años de abemaciclib, un inhibidor de CDK4/6, a la terapia endocrina estándar prolonga significativamente la supervivencia libre de enfermedad invasiva. La cohorte 1 de ese ensayo incluyó a mujeres con 1–3 ganglios linfáticos positivos y un tumor de más de 5 cm o histología de grado 3, así como a mujeres con cuatro o más ganglios linfáticos positivos. El problema práctico es que estos criterios agrupan a pacientes cuyos riesgos reales de recurrencia pueden diferir de forma sustancial, lo que dificulta orientar a cada mujer sobre cuánto puede beneficiarse de añadir un fármaco con efectos secundarios y costes considerables.

Para cuantificar esas diferencias dentro de la cohorte, investigadores del National Cancer Center Hospital de Tokio realizaron un análisis retrospectivo de 988 mujeres con cáncer de mama invasivo HR positivo y HER2 negativo intervenidas quirúrgicamente entre enero de 2017 y agosto de 2019. Las pacientes se clasificaron en cuatro grupos siguiendo el esquema de la cohorte 1 de monarchE: N1 más tumor >5 cm (n=9), N1 más grado 3 (n=48), ≥N2, es decir, cuatro o más ganglios linfáticos positivos (n=75), y un grupo no elegible que no cumplía ningún criterio de la cohorte 1 de monarchE (n=856). El corte de datos fue en diciembre de 2023, con un seguimiento medio suficiente para obtener estimaciones de supervivencia con significado clínico. Se emplearon curvas de Kaplan–Meier y modelos de riesgos proporcionales de Cox para el análisis de supervivencia, con ajuste multivariante por edad, estado menopáusico y modalidades de tratamiento.

El hallazgo principal es un marcado gradiente en la supervivencia libre de enfermedad invasiva (iDFS) a 5 años: 94,7 % en las pacientes no elegibles, 88,9 % en N1+>5 cm, 83,3 % en N1+grado 3 y 77,3 % en ≥N2 (log-rank p<0,001). La supervivencia libre de enfermedad a distancia y la supervivencia global siguieron patrones similares. En la regresión de Cox multivariante, N1+G3 presentó una razón de riesgo de 3,38 (p=0,005) y ≥N2 una razón de riesgo de 3,39 (p<0,001) en comparación con las pacientes no elegibles, mientras que la quimioterapia neoadyuvante previa se asoció de forma independiente con peores resultados (HR 2,71, p=0,003). El grupo N1+>5 cm era demasiado pequeño (n=9) para generar estimaciones fiables de la razón de riesgo, limitación que los autores reconocen explícitamente.

Estos datos tienen implicaciones directas para la toma de decisiones clínicas. Si el grupo ≥N2 presenta una iDFS a 5 años de solo el 77,3 %, el beneficio absoluto de añadir abemaciclib es sustancialmente mayor que para una paciente del grupo N1+G3 con un 83,3 %, incluso si la reducción del riesgo relativo del fármaco es similar entre los grupos. Por el contrario, una mujer de la categoría N1+>5 cm, que se sitúa cerca del 89 %, puede obtener un beneficio absoluto menor que debe sopesarse frente a efectos secundarios como neutropenia, fatiga y diarrea. Los autores sostienen que una estratificación del riesgo individualizada —que podría incorporar Ki-67, ensayos genómicos o la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante— debería determinar qué mujeres de alto riesgo obtienen el mayor beneficio neto de la terapia adyuvante con inhibidores de CDK4/6.

Varias advertencias moderan estas conclusiones. El subgrupo N1+>5 cm contenía solo nueve pacientes, lo que hace estadísticamente frágil cualquier estimación para esa categoría. El estudio es unicéntrico y retrospectivo, realizado en un importante centro oncológico terciario japonés cuya mezcla de pacientes puede no ser representativa de los entornos de oncología comunitaria ni de otras poblaciones étnicas. El propio ensayo monarchE se llevó a cabo antes de la adopción generalizada de los criterios actualizados de clasificación HER2-bajo y antes de que las herramientas de riesgo genómico como Oncotype DX fueran estándar, por lo que la correspondencia entre la elegibilidad en el ensayo y el riesgo en la práctica real es imperfecta. Con todo, el estudio aporta datos de supervivencia en el mundo real estratificados exactamente según los criterios de la cohorte 1 de monarchE, ofreciendo a los clínicos una referencia concreta sobre la cual fundamentar las conversaciones acerca de la terapia adyuvante con inhibidores de CDK4/6.