La Niclosamida Extiende los Años de Vida Saludable y Combate la Fragilidad al Controlar la Sobreactivación de mTORC1

La fragilidad, el deterioro progresivo de la reserva fisiológica que hace a las personas mayores vulnerables a la enfermedad y la discapacidad, sigue siendo una de las consecuencias más difíciles del envejecimiento. Un mecanismo central que impulsa la fragilidad es la desregulación relacionada con la edad de la proteostasis —en particular, la hiperactivación de mTORC1, que suprime la autofagia y promueve la degradación de proteínas musculares a través del sistema ubiquitina-proteasoma. Este estudio planteó si el niclosamide (NIC), un antiparasitario aprobado por la FDA ya conocido por modular mTOR y promover la autofagia en contextos de cáncer y enfermedad metabólica, podría contrarrestar de manera significativa la biología del envejecimiento.

Los investigadores examinaron primero 97 compuestos relacionados con la autofagia en la cepa TJ1060 de <em>C. elegans</em>, utilizando el deterioro relacionado con la edad en el rendimiento natatorio como medida de lectura. El NIC surgió como el resultado más destacado. Los experimentos posteriores de esperanza de vida en gusanos silvestres N2 confirmaron que el NIC a 25–100 µM extendió tanto la mediana como la esperanza de vida máxima de forma dosis-dependiente. Los indicadores de años de vida saludable —tasa de bombeo faríngeo, frecuencia de flexión corporal, clase de locomoción, integridad de la red mitocondrial, tasa de consumo de oxígeno, niveles de especies reactivas de oxígeno y acumulación de lipofuscina— mejoraron significativamente con el tratamiento con NIC, lo que indica que una vida más larga estuvo acompañada de una mejor condición física, no meramente de supervivencia.

En ratones envejecidos (machos C57BL/6N, de 12 meses al inicio del estudio, tratados durante 9 meses hasta los 21 meses de edad), el NIC administrado al 0,025 % o 0,05 % en la dieta AIN-93M produjo mejoras dosis-dependientes en un índice de fragilidad integral de 31 variables. La fuerza de agarre, la distancia recorrida en cinta rodante y la alternancia espacial en el laberinto en Y mejoraron en comparación con los controles envejecidos no tratados. El análisis histológico y de microscopía electrónica del músculo esquelético reveló una preservación del área de sección transversal de las miofibrillas, una reducción del daño ultraestructural mitocondrial y un mayor contenido de ATP en los animales tratados con NIC. Los ensayos de flujo electrónico específicos por complejo mitocondrial mostraron que el NIC mejoró la actividad de los Complejos I, II y IV en mitocondrias aisladas del gastrocnemio.

A nivel molecular, el NIC suprimió la hiperactivación de mTORC1 relacionada con la edad (evidenciada por la reducción de p-S6K1 y p-4EBP1), lo que a su vez redujo la expresión de las ubiquitina ligasas E3 impulsoras de la atrofia muscular MuRF1 y MAFbx/Atrogin-1, y disminuyó la actividad del proteasoma. Simultáneamente, el NIC mejoró el flujo autofágico, demostrado por la acumulación de LC3-II y la reducción de p62/SQSTM1 tras el desafío con leupeptina <em>in vivo</em>. El análisis de mRNA-seq del músculo esquelético identificó un enriquecimiento significativo de conjuntos de genes relacionados con la fosforilación oxidativa, el metabolismo de ácidos grasos y la biogénesis mitocondrial, mientras que las vías inflamatorias y relacionadas con la atrofia estaban reguladas a la baja.

El estudio destaca por su alcance traslacional —avanzando desde una selección de compuestos en gusanos hasta modelos en mamíferos envejecidos— y por demostrar que un fármaco bien caracterizado y disponible clínicamente puede actuar sobre una vía central del envejecimiento. Las limitaciones incluyen la ausencia de datos de esperanza de vida en ratones, la dependencia de un único sexo (masculino) y la falta de experimentos de rescate genético mecanístico en mamíferos que confirmen mTORC1 como el principal objetivo <em>in vivo</em>. No obstante, el establecido perfil de seguridad en humanos del NIC, su biodisponibilidad oral y su acción sobre múltiples vías lo convierten en un candidato prometedor para ensayos clínicos formales en envejecimiento o fragilidad.