Nuevos trazadores PET dirigidos a la microglía activada para detectar la inflamación cerebral de forma más temprana

La neuroinflamación crónica impulsada por células mieloides —microglía, macrófagos y monocitos— es reconocida cada vez más como un motor central de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer (EA) y afecciones relacionadas. Sin embargo, los biomarcadores de imagen PET existentes, en particular la proteína translocadora de 18 kDa (TSPO), adolecen de una especificidad limitada para la microglía activada, un escaso rango dinámico entre el tejido sano y el enfermo, e incapacidad para distinguir entre estados inmunitarios perjudiciales y beneficiosos. Esto deja a los clínicos e investigadores sin herramientas fiables para monitorizar en tiempo real las respuestas neuroinflamatorias maladaptativas.

Para abordar esta carencia, los investigadores identificaron GPR84 —un receptor acoplado a proteína G que se sobreexpresa de forma robusta en células mieloides activadas, pero no en reposo— como diana de imagen funcionalmente específica. La expresión de GPR84 es inducida por estímulos proinflamatorios como LPS y TNF, pero no por señales antiinflamatorias como IL-4, y está marcadamente elevada en modelos murinos y humanos de EA en torno a las placas de beta-amiloide. El equipo aprovechó la radiofluoración mediada por cobre para sintetizar dos trazadores marcados con ¹⁸F, [¹⁸F]MGX-110S y [¹⁸F]MGX-111S, mediante una ruta sintética simplificada de seis pasos que produce ésteres pinacolborónicos precursores y estándares de referencia ¹⁹F, con rendimientos globales de aproximadamente 14,8–20,8%.

Ambos trazadores mostraron unión específica a células humanas que expresan GPR84 in vitro, con [¹⁸F]MGX-110S demostrando una afinidad de unión, selectividad y relación señal/fondo superiores. En ratones tratados con LPS como modelo de neuroinflamación e inflamación sistémica, [¹⁸F]MGX-110S detectó con alta sensibilidad una señal elevada de GPR84 en los tejidos inflamados. De forma destacada, en ratones transgénicos 5xFAD de EA, [¹⁸F]MGX-110S superó a la imagen TSPO-PET, revelando activación microglial correlacionada con la patología en regiones corticales, hipocampales y talámicas. La validación inmunohistoquímica confirmó que la señal del trazador se correlacionaba con la carga de células mieloides CD68+, lo que respalda su especificidad para las poblaciones mieloides activadas.

Las implicaciones van más allá de la enfermedad de Alzheimer. Dado que GPR84 se sobreexpresa en una amplia gama de afecciones inflamatorias, incluidas la enfermedad inflamatoria intestinal, el dolor neuropático y el ictus, [¹⁸F]MGX-110S podría actuar como agente de imagen de amplia aplicabilidad para enfermedades inflamatorias sistémicas y del sistema nervioso central. Su capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica intacta y detectar la activación microglial en estadios tempranos lo posiciona como una herramienta potencial para el diagnóstico más precoz, una estadificación más precisa de la enfermedad y el seguimiento longitudinal de terapias inmunomoduladoras.

Las advertencias clave incluyen la dependencia del estudio en modelos murinos, que pueden no reproducir fielmente la dinámica neuroinflamatoria humana. Además, el papel de GPR84 como receptor «huérfano» implica que su biología de señalización aún no está completamente caracterizada, y la unión inespecífica deberá evaluarse rigurosamente en futuros estudios en humanos. No obstante, este trabajo establece una prueba de concepto convincente para GPR84-PET como plataforma de imagen de neuroinflamación de próxima generación.