Los nuevos senolíticos derivados de la fisetina superan al original y extienden los años de vida saludable en ratones

La senescencia celular — el estado en el que las células dañadas se detienen de forma permanente pero permanecen metabólicamente activas y secretan señales proinflamatorias (el SASP) — es un motor bien establecido del envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad. Aunque los senolíticos que eliminan selectivamente las células senescentes han demostrado ser eficaces en modelos animales, el senolítico natural más estudiado, la fisetina, adolece de una biodisponibilidad deficiente y una potencia modesta. Este estudio se propuso diseñar análogos superiores de la fisetina mediante un marco de descubrimiento de fármacos fenotípico, prescindiendo de la necesidad de predefinir un único objetivo molecular — una decisión de diseño importante dada la promiscuidad multirruta de la fisetina.

El equipo de la Universidad de Minnesota cribó una biblioteca enfocada de flavonoides naturales en fibroblastos embrionarios de ratón (MEFs) senescentes Ercc1−/−, un modelo progeróide bien validado. Un índice de selectividad (SI) — la razón entre la EC50 en células no senescentes y la EC50 en células senescentes — orientó la priorización de compuestos. A partir de análisis preliminares de SAR, surgieron como críticas varias características estructurales: la posición de los grupos hidroxilo, el grado de conjugación y sustituciones específicas en el anillo B. Estos hallazgos impulsaron una optimización química iterativa que culminó en SR29384 y SR31133, los cuales superaron sistemáticamente a la fisetina tanto en potencia como en selectividad en múltiples tipos celulares.

En comparaciones directas en cultivo celular, SR29384 y SR31133 demostraron valores de EC50 significativamente más bajos en MEFs senescentes que la fisetina, manteniendo al mismo tiempo índices de selectividad más altos, lo que significa que eliminaron células senescentes a concentraciones que preservaron las células proliferantes normales. Los compuestos se evaluaron en un panel de tipos celulares senescentes inducidos por distintos estresores (replicativo, inducido por daño al DNA y por oncogenes), confirmando una actividad senolítica de amplio espectro en lugar de una eficacia limitada a un único modelo de senescencia.

In vivo, ambos compuestos se evaluaron en ratones de tipo salvaje de edad avanzada (24 meses) y en ratones progeroides Ercc1−/Δ. Los animales tratados mostraron una expresión reducida de marcadores de senescencia, incluidos p16Ink4a y p21Cip1, en múltiples tejidos, así como niveles más bajos de componentes del SASP. Significativamente, el tratamiento se asoció con mejoras en métricas de rendimiento físico — entre ellas la fuerza de agarre y el rendimiento en rotarod — y otros parámetros relacionados con los años de vida saludable en comparación con los controles tratados con vehículo, demostrando beneficios tanto funcionales como moleculares.

La investigación mecanística combinó transcriptómica de RNA-seq de células senescentes tratadas frente a no tratadas con predicción de dianas basada en aprendizaje automático, farmacología de redes y acoplamiento molecular. Este enfoque multipronged convergió en PARP1 y CDK2 como probables dianas primarias, con BCL-xL como posible diana secundaria que contribuye a la apoptosis de las células senescentes. Estas dianas se alinean con las vías de supervivencia conocidas que se regulan al alza en las células senescentes. Los autores señalan que, si bien estos hallazgos son convincentes, la confirmación definitiva del compromiso de las dianas in vivo y las afinidades de unión precisas requieren validación adicional. También se informaron datos farmacocinéticos que sugieren una solubilidad y absorción mejoradas respecto a la fisetina, aunque la caracterización farmacocinética completa en humanos está pendiente. En conjunto, SR29384 y SR31133 representan candidatos senolíticos bien caracterizados y traducibles, listos para un mayor desarrollo preclínico y eventual evaluación clínica.