Nuevo Complejo Revela el Mecanismo de Activación de la Telomerasa en los Extremos de los Cromosomas

Los telómeros cubren los extremos de los cromosomas lineales, y su mantenimiento por la telomerasa es esencial para la estabilidad del genoma. Si bien el reclutamiento de la telomerasa hacia los telómeros es cada vez mejor comprendido, los mecanismos moleculares que convierten un complejo de telomerasa reclutado en uno que extiende productivamente el DNA han permanecido esquivos. Este estudio aborda esa brecha al identificar un complejo ternario previamente no caracterizado —RPA–TERT–Tpz1— que es necesario para la activación de la telomerasa en la levadura de fisión <em>Schizosaccharomyces pombe</em>.

Utilizando una pantalla genética como punto de entrada, los investigadores descubrieron que RPA (Proteína A de Replicación), un complejo heterodimérico conservado de unión a DNA monocatenario mejor conocido por sus funciones en la replicación y reparación del DNA, también desempeña un papel directo en los telómeros. Mediante una combinación de modelado estructural guiado por AlphaFold3 y mutagénesis sistemática, mapearon cuatro interfaces clave: Ssb1(RPA1)–Trt1(TERT), Ssb2(RPA2)–Trt1(TERT), Ssb2(RPA2)–Tpz1(TPP1) y una interacción Trt1–Tpz1 mediada por el parche TEL. Un hallazgo sorprendente fue que el residuo R81 de Tpz1, previamente anotado como parte del parche TEL que contacta a TERT, en realidad contacta a Ssb2(RPA2) en el contexto de este complejo ternario, lo que requirió una reasignación de su función.

Los análisis de epistasia y supresión demostraron que las interfaces RPA–TERT y RPA–Tpz1 recién identificadas trabajan de manera colaborativa con la interfaz Trt1–Tpz1 establecida. Las mutaciones que alteran estas interfaces no impidieron el reclutamiento de la telomerasa hacia los telómeros, pero sí impidieron la extensión productiva de los telómeros, lo que sitúa la función de RPA aguas abajo del reclutamiento y aguas arriba de la elongación. Notablemente, la pérdida de la función de RPA en este contexto también condujo a un desplazamiento hacia el mantenimiento de los telómeros mediante vías basadas en recombinación (similares a ALT en cánceres humanos), lo que indica que el complejo RPA–TERT–Tpz1 suprime activamente la recombinación inapropiada en los telómeros.

El estudio también realizó un modelado comparativo con AlphaFold3 en levadura de gemación (donde RPA interactúa con Est3, el ortólogo de TPP1) y en humanos (donde RPA interactúa directamente con TERT), lo que sugiere que un principio mecanístico conservado subyace a la activación de la telomerasa en eucariotas, aunque los interactores específicos se han diversificado a lo largo de la evolución.

Estos hallazgos redefinen a RPA no simplemente como un respondedor al daño del DNA en los telómeros, sino como un componente integral de la maquinaria activa de la telomerasa. El trabajo tiene implicaciones para comprender cómo se mantiene la homeostasis de la longitud telomérica en células normales y cómo su desregulación contribuye al envejecimiento y al cáncer.