Las neuronas renuevan sus mitocondrias mediante la división de «hijas» que carecen de DNA

Por qué es importante: Las neuronas dependen de las mitocondrias para obtener ATP, sintetizar lípidos y regular el calcio. Las neuronas sensoriales de los ganglios de la raíz dorsal (DRG) extienden algunos de los axones más largos del cuerpo, de hasta aproximadamente 1,5 metros en los seres humanos. El mantenimiento del ADN mitocondrial (mtDNA) está estrechamente ligado a la salud mitocondrial, y el deterioro de la integridad mitocondrial es un tema central en el envejecimiento y la neurodegeneración. Sin embargo, no se sabía bien cómo se replica, se expresa y se distribuye el mtDNA en neuritas situadas a cientos o miles de micras del cuerpo celular.

Qué se estudió: El equipo utilizó imágenes de alta resolución, en vivo y en tejido fijado, con resolución de mitocondrias individuales, en neuronas DRG de ratón en cultivo (identificadas mediante un reportero tdTomato controlado por Pirt) y en larvas de pez cebra vivas. En el pez cebra, obtuvieron imágenes de axones sensoriales de la línea lateral posterior con TFAM fluorescente (un marcador de nucleoides) y POLG2 (una subunidad de la ADN polimerasa). Mapearon el mtDNA con SYBR Gold y tinción de TFAM. Midieron el potencial de membrana con TMRE y el ATP con Biotracker ATP, y marcaron el ADN y el ARN de nueva síntesis con EdU y EU. Visualizaron los ARNm mediante FISH (Ndufs2, de origen nuclear, y MT-ND1, codificado por el mtDNA) y marcaron péptidos nuevos mediante puromicilación.

Resultados clave: Las mitocondrias del soma eran densas en mtDNA, pero el 49 % de las mitocondrias de las neuritas no tenía mtDNA detectable. La densidad de mtDNA aumentaba con la distancia al soma y alcanzaba su máximo entre 40 y 80 micras, la misma zona donde la ramificación de las neuritas es más frecuente. Las mitocondrias móviles se desplazaban en ambas direcciones, mientras que las mitocondrias con mtDNA permanecían estables en los puntos de ramificación colateral. Estas mitocondrias de los puntos de ramificación mostraban señales de TMRE y del sensor de ATP más altas que otras mitocondrias de la misma neurita. El TMRE disminuía con rotenona o FCCP, lo que indica que el potencial depende de la función del Complejo I. Las mitocondrias de los puntos de ramificación también estaban enriquecidas en marcaje con EdU y EU, que era sensible a la inhibición de POLRMT, por lo que sintetizan y transcriben activamente mtDNA. Los ARNm de Ndufs2 y MT-ND1 colocalizaban entre sí y con TOM20 en los puntos de ramificación, y los focos de péptidos nacientes marcados con puromicina se superponían con las mitocondrias, incluidas las de los puntos de ramificación. Esto sugiere una biogénesis local y coordinada del Complejo I. El texto proporcionado se interrumpe durante los métodos del pez cebra. Según el resumen, el trabajo in vivo confirmó este posicionamiento. El resumen también señala que estas mitocondrias se dividen de forma asimétrica, liberando hijas muy móviles sin mtDNA, y que esta división restaura el potencial de membrana de la mitocondria progenitora. Las mitocondrias axonales rara vez se fusionan o comparten el contenido de su matriz, lo que explicaría cómo las hijas mantienen composiciones distintas.

Implicaciones: Los datos respaldan un modelo en el que los puntos de ramificación de las neuritas albergan mitocondrias que se autorrenuevan y están dedicadas a la biogénesis. Estas generan de forma continua mitocondrias sin genoma que viajan a lo largo del axón, de modo que la diversidad mitocondrial sigue la topología de las neuritas. Esto podría ayudar a entender cómo surgen las neuropatías periféricas, las enfermedades mitocondriales y el deterioro neuronal asociado a la edad cuando falla la renovación local.

Limitaciones: Se trata de un preprint de bioRxiv que aún no ha sido revisado por pares. El trabajo se realizó en neuronas de ratón en cultivo y en larvas de pez cebra, sin datos en humanos ni sobre envejecimiento. Los hallazgos de división asimétrica y rejuvenecimiento se describen aquí solo a partir del resumen, ya que el texto completo suministrado está truncado. En el texto disponible no se evidenciaron las consecuencias funcionales de alterar este sistema.