El metanálisis en red clasifica los mejores fármacos para reducir la grasa hepática en la MASH

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) es una enfermedad hepática inflamatoria progresiva que impulsa las tasas crecientes de cirrosis, carcinoma hepatocelular y mortalidad relacionada con el hígado. A medida que numerosos agentes farmacológicos ingresan simultáneamente en ensayos clínicos, los médicos y los diseñadores de estudios necesitan con urgencia datos comparativos sobre qué agentes reducen de manera más eficaz la grasa hepática —un criterio de valoración sustituto validado para la respuesta al tratamiento— sin depender de la biopsia hepática invasiva.

Este estudio agrupó datos de 39 ensayos controlados aleatorizados de Fase II a IV (3.311 participantes, edad media ~53 años) identificados mediante búsquedas sistemáticas en MEDLINE y Embase hasta diciembre de 2023. Los investigadores utilizaron un metaanálisis en red bayesiano para estimar la eficacia relativa de 41 intervenciones distintas —incluidas monoterapias y regímenes combinados— en la reducción de la grasa hepática medida mediante fracción de grasa por densidad de protones en resonancia magnética (MRI-PDFF). El criterio de valoración primario fue el cambio absoluto en MRI-PDFF; el secundario fue alcanzar una reducción relativa ≥30%, umbral asociado con la resolución histológica de MASH. Las puntuaciones de superficie bajo la curva de clasificación acumulada (SUCRA) clasificaron la probabilidad de que cada tratamiento fuera el mejor.

En el punto de tiempo primario de 24 semanas, aldafermin (SUCRA: 83,65) y pegozafermin (SUCRA: 83,46) —ambos análogos de FGF21— encabezaron los rankings de reducción absoluta de MRI-PDFF, seguidos de pioglitazona (SUCRA: 71,67). Aldafermin redujo el MRI-PDFF en aproximadamente 6,64 puntos porcentuales frente a placebo, y pegozafermin en 6,60 puntos. Cabe destacar que colesevelam y sitagliptin se asociaron con valores de MRI-PDFF estadísticamente más altos en comparación con placebo, lo que sugiere un posible daño o falta de eficacia. A las 12 semanas, efruxifermin (otro análogo de FGF21) ocupó el primer lugar (SUCRA: 97,89) con una notable reducción de 14,4 puntos porcentuales. A las 48 semanas, la combinación cilofexor-firsocostat ocupó el primer puesto (SUCRA: 82,65). Para el criterio de valoración secundario de reducción de MRI-PDFF ≥30% a las 24 semanas, efinopegdutide (agonista dual GLP-1/GIP, SUCRA: 67,02), semaglutide combinado con firsocostat (SUCRA: 62,43) y pegbelfermin (SUCRA: 61,68) encabezaron los rankings.

Estos resultados destacan a los análogos de FGF21 y las terapias basadas en incretinas como los agentes consistentemente mejor clasificados en todos los puntos de tiempo y criterios de valoración. La superioridad de ciertas combinaciones sobre las monoterapias —en particular semaglutide más firsocostat— respalda la hipótesis de que los regímenes multimecanísticos dirigidos tanto al metabolismo lipídico como a la inflamación pueden ofrecer beneficios aditivos. Los autores señalan que estos datos pueden orientar directamente el cálculo del tamaño muestral y la selección de brazos de tratamiento para futuros ensayos de Fase III.

Varias advertencias moderan la interpretación. La red se construye en gran medida sobre ensayos de Fase II con tamaños muestrales limitados, y la mayoría de las comparaciones entre fármacos se basaron en un único estudio, lo que impide una evaluación formal del sesgo de publicación. Las diferencias en las características basales de los pacientes, la gravedad de la enfermedad y la duración de los ensayos entre estudios introducen heterogeneidad clínica. Además, la reducción del MRI-PDFF, aunque validada, es un criterio de valoración sustituto; aún se necesita evidencia confirmatoria que vincule estos rankings con resultados clínicos concretos, como la regresión de la fibrosis o la descompensación hepática.