El CGRP liberado por los nervios frena las células destructoras de hueso al reducir su suministro de energía

La reparación ósea requiere una coordinación precisa entre las células inmunitarias y las células esqueléticas, y la alteración de cualquiera de los dos sistemas puede provocar un fallo en la reparación. Este estudio, publicado en Advanced Science, revela una capa reguladora hasta ahora subestimada: los nervios sensoriales actúan como controladores superiores de la respuesta inmunitaria durante la regeneración ósea, principalmente a través del neuropéptido péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP).

Utilizando un modelo de defecto óseo periodontal mandibular en rata combinado con la transección del nervio alveolar inferior, los investigadores demostraron que la desnervación sensorial deterioró significativamente la cicatrización ósea a las tres semanas. La micro-TC reveló una fracción de volumen óseo menor, un número reducido de trabéculas y una mayor separación trabecular. La histología mostró fibras de colágeno desorganizadas y una calidad ósea inferior en los animales desnervados. La secuenciación de RNA del tejido en cicatrización en el día 7 mostró que el tejido inervado presentaba un enriquecimiento en las vías de diferenciación de osteoblastos y mineralización, mientras que el tejido desnervado estaba enriquecido en las vías de diferenciación de osteoclastos y resorción ósea. La tinción TRAP confirmó que el número de osteoclastos estaba elevado desde el día 7 en los animales desnervados y persistía hasta el día 14, lo que identifica la osteoclastogénesis excesiva como el principal factor determinante del deterioro de la cicatrización.

El análisis transcripcional adicional mostró que las señales de los nervios sensoriales eran más activas durante la fase inflamatoria aguda (día 3), con un co-enriquecimiento en las vías de activación de leucocitos, producción de MCP-1 y agregación de monocitos. La inmunofluorescencia reveló un mayor número de macrófagos CD68+ y una mayor proporción de macrófagos proinflamatorios iNOS+ en las heridas desnervadas en el día 3. Los experimentos in vitro con macrófagos estimulados con LPS tratados con CGRP demostraron que el CGRP restringe funciones centrales de los macrófagos, incluyendo la migración, la fagocitosis y la secreción de citocinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6).

El hallazgo mecanísticamente más novedoso fue que el CGRP suprime rápidamente la bioenergética de los macrófagos. En pocas horas tras la estimulación con LPS, el CGRP redujo significativamente la producción de ATP y las tasas de consumo de oxígeno mitocondrial, al tiempo que reguló a la baja los genes que codifican los complejos de fosforilación oxidativa y los componentes mitocondriales. Esta reprogramación metabólica fue acompañada de una marcada reducción en la capacidad de los macrófagos para sostener la osteoclastogénesis: los macrófagos expuestos a CGRP secretaron niveles más bajos de RANKL, M-CSF y otros factores de supervivencia de osteoclastos, limitando en última instancia la diferenciación y la actividad de los osteoclastos.

En conjunto, estos resultados definen un eje neuro-inmuno-metabólico en la reparación ósea: los nervios sensoriales liberan CGRP localmente durante la inflamación aguda, restringen la bioenergética de los macrófagos y, de este modo, frenan la osteoclastogénesis. Los hallazgos sugieren que las estrategias terapéuticas que incorporen señales de nervios sensoriales o miméticos de CGRP podrían mejorar los resultados regenerativos óseos, en particular en contextos clínicos en los que el daño nervioso o la neuropatía comprometen la cicatrización.